Гормональные и генетические причины развития крипторхизма

ВВЕДЕНИЕ

Крипторхизм — частая врожденная патология половой системы, определяемая с частотой 2–3% среди доношенных новорожденных мальчиков. Этиология врожденного крипторхизма гетерогенна. Генетические причины крипторхизма плохо изучены и установлены у очень небольшого числа пациентов. Развитие крипторхизма часто обусловлено эндокринными нарушениями. Крипторхизм может быть проявлением хромосомной патологии и различных моногенных заболеваний. Двусторонний крипторхизм может являться ранним клиническим проявлением врожденного гипогонадотропного гипогонадизма либо отражать нарушение внутриутробного развития самого яичка. Однако в большинстве случаев пациенты с крипторхизмом наблюдаются детскими хирургами, и причины его развития остаются неверифицированными. Послеоперационное динамическое наблюдение не является обязательным, вследствие чего недостаточно данных о катамнезе пациентов с крипторхизмом.

Анализ данных современных исследований о генетических причинах и клиническом наблюдении пациентов с крипторхизмом необходим для поиска оптимального подхода к диагностике и наблюдению мальчиков с крипторхизмом.

Процесс внутриутробной миграции яичка реализуется под контролем генетических и гормональных факторов. Трансабдоминальная фаза — этап эмбриональной миграции от места первичной закладки яичка до внутреннего пахового кольца. Пахово-мошоночная фаза включает прохождение яичка через паховый канал, от его внутреннего кольца до дна мошонки [1][2]. Изучению генетического и гормонального контроля эмбриональной миграции яичка посвящено большое количество экспериментальных исследований, но клинические исследования о генетических причинах крипторхизма малочисленны и недостаточно информативны.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ИНСУЛИНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА 3 (INSL3) В ЭМБРИОНАЛЬНОЙ МИГРАЦИИ ЯИЧЕК

В процессе трансабдоминальной миграции яичка ключевую роль играет инсулиноподобный пептид 3 (INSL3). INSL3 секретируется фетальными клетками Лейдига с 10-й по 15-ю неделю внутриутробного развития под действием хорионического гонадотропина [2][3]. INSL3 отражает степень дифференцировки и функционального состояния эмбриональных клеток Лейдига [4][5]. Bay K.V. и соавт. выявили положительные корреляции INSL3 с уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона у здоровых мальчиков в возрасте 3 мес и обнаружили снижение концентрации INSL3 при завершении периода мини-пубертата наряду с физиологическим снижением секреции гонадотропинов [4].

Ключевым моментом трансабдоминальной фазы миграции яичка является дифференцировка губернакулюм и закрепление яичка в паховом канале, что происходит под контролем INSL3 и его рецептора RFXP2 [6][7]. При исследовании образцов пуповинной крови 12 плодов наблюдалась тенденция к увеличению концентрации INSL3 в сыворотке плода с 15 до 20 нед гестации [8]. Пик максимального внутриутробного повышения INSL3 приходился на 15–18 нед гестации, что совпадает с дифференцировкой губернакулюм и окончанием абдоминальной фазы опущения яичек. Авторы предполагают, что увеличение продукции INSL3 после 15-й недели свидетельствует не только об участии данного фактора в трансабдоминальной фазе опущения яичек, но и в пахово-мошоночной, за счет расширения пахового канала.

Гипотеза об участии INSL3 и его рецептора во второй фазе миграции яичек подтверждается в экспериментальном исследовании на животных [9]. У мышей с паховым крипторхизмом и инактивацией рецептора ЛГ введение тестостерона вызывало активацию экспрессии мРНК RXFP2 в губернакулюм, а введение INSL3 активировало дифференцировку ее клеток, что в совокупности способствовало опущению яичек в мошонку. Лечение тестостероном в отсутствие INSL3 не приводило к дифференцировке клеток губернакулюм, а INSL3 значительно усиливал клеточное деление только в присутствии тестостерона. Введение антагониста INSL3 приводило к подавлению сигнального пути RXFP2 и снижало INSL3-индуцированную пролиферацию клеток губернакулюм. Эти данные свидетельствуют о том, что андрогенная регуляция пахово-мошоночного опускания яичка опосредована активацией экспрессии RXFP2 в губернакулюм.

Участие INSL3 во второй фазе миграции яичек изучалось в исследованиях с участием новорожденных [10]. Уровень INSL3 у 43 детей с крипторхизмом был снижен и составил 225,7±19,3 нг/л в сравнении с контрольной группой здоровых новорожденных — 271,4±18,4 нг/л (P=0,031). Концентрации тестостерона не отличались между исследуемой и контрольной группами, 0,47±0,45 нмоль/л и 0,41±0,31 нмоль/л соответственно (P=0,7).

Понимание фундаментальной роли INSL3 в опущении яичек побудило к активному поиску мутаций или полиморфизмов в гене INSL3 и его рецепторе у пациентов с идиопатическим крипторхизмом. По данным исследований, мутации генов INSL3 и RFXP2 (LGR8) в гомозиготном состоянии были выявлены у небольшого числа пациентов с крипторхизмом. В исследовании C. Foresta, A. Ferlin приняли участие 135 взрослых мужчин в возрасте 33,0±2,8 года, которые перенесли оперативное лечение по поводу одностороннего (n=55) и двустороннего (n=72) крипторхизма. Мутации генов INSL3 и RFXP2 были найдены у 7,4% пациентов. Нуклеотидные замены L9L, A24G, A60T и L42L были выявлены как у мужчин с крипторхизмом, так и у контрольной группы, которые были расценены как полиморфизмы. Две мутации P93L, одна мутация R102C и три мутации R102H были обнаружены в гетерозиготном состоянии при двустороннем крипторхизме у 5,4% мужчин и при одностороннем крипторхизме у 4,2% пациентов. Эти мутации не были обнаружены в группе контроля, на основании чего авторы предполагают, что они могут быть рассмотрены как патогенные [11].

В исследовании A. Ferlin и соавт. с участием 540 пациентов с различными вариантами крипторхизма было выявлено три полиморфизма: A24G, A60T и V43L. Мутации R102C, R102H, P93L и W69R были обнаружены в гетерозиготном состоянии в 2,2% случаев. Эти нуклеотидные замены не были обнаружены в контрольной группе. У пациентов с мутациями R102H и P93L отмечалась олигозооспермия различной степени выраженности. Пациенты с мутацией W69R страдали бесплодием, у одного из них была выявлена семинома [12].

До недавнего времени миссенс-мутация Т222P в гене RXFP2 (LGR8) считалась наиболее распространенной и вероятной причиной трансабдоминальной задержки яичка. Несколько исследований были посвящены изучению клинической значимости этой замены, однако данные о патогенности Т222P оказались противоречивыми. В исследовании C. Foresta, A. Ferlin и соавт. гетерозиготная мутация T222P была выявлена у 1,8% пациентов с двусторонним крипторхизмом и 2,8% мужчин с односторонним крипторхизмом [11]. В исследовании A. Ferlin, M. Simonato и соавт. с участием 87 мужчин мутация T222P была выявлена путем прямого секвенирования гена RFXP2 у 4,6% пациентов с различными вариантами крипторхизма [13]. Данная мутация также была описана у ребенка с двусторонним крипторхизмом в сочетании с члено-мошоночной гипоспадией и микропенией при кариотипе 46, ХY [14]. В исследовании A. Ferlin (2006 г.) среди 303 детей с крипторхизмом мутация T222P была выявлена в 5 случаях, и все они отмечены в группе мальчиков с двусторонним крипторхизмом. Частота данной мутации у детей составила 4,2%. В контрольной группе этой мутации обнаружено не было [15][16].

Параллельно группа ученых из Италии, Испании и Египта провели скрининг миссенс-мутации T222P гена RXFP2 у 187 испанских и у 199 итальянских мужчин с различными формами крипторхизма в анамнезе. В испанской когорте вариант T222P присутствовал с одинаковой частотой как у пациентов с крипторхизмом — 1,6%, так и в группе контроля — 1,8%. В группе итальянцев данный вариант встречался значительно чаще у мужчин с крипторхизмом — 4,5%, чем в контрольной группе — 1,4%. На основании полученных результатов авторы предполагают, что гетерозиготная замена Т222P не является патогенным вариантом и обозначают необходимость расширения поиска причин крипторхизма [17]. В генетической базе данных ClinVar мутация присутствует как вариант неопределенной клинической значимости. Остается открытым вопрос, является ли патогенной мутация T222P гена RFXP2 в гомозиготном состоянии.

Особый интерес с точки зрения клинической значимости мутаций представляют описания семейных случаев крипторхизма. Патогенный вариант RFXP2 с аутосомно-рецессивным типом наследования был описан в семейном случае у четырех мальчиков с изолированным двусторонним крипторхизмом. Было проведено полное секвенирование экзома у четырех мальчиков и их родителей. Геномный анализ выявил гомозиготный миссенс-вариант гена RXFP2 (c.1496G>A.p.Gly499Glu) у всех пациентов и гетерозиготный вариант у обоих родителей. Других вариантов, которые могли бы являться причиной крипторхизма, обнаружено не было [18].

Таким образом, общая частота встречаемости мутаций INSL3 и RFXP2, по данным клинических исследований, составляет от 2,3 до 9,2%. Наиболее вероятные патогенные варианты мутаций INSL3 встречаются практически с одинаковой частотой среди пациентов с односторонним и двусторонним крипторхизмом, тогда как мутации RXFP2 чаще выявлены при двустороннем крипторхизме. В большинстве исследований не описан уровень расположения гонад у исследуемых пациентов, в связи с чем сложно сопоставить выявленные мутации с клиническими вариантами крипторхизма, невозможно оценить распространенность мутаций среди паховых и абдоминальных форм, что требует дальнейшего изучения.

РОЛЬ АМГ В РАЗВИТИИ КРИПТОРХИЗМА

Антимюллеров гормон (АМГ) является еще одним фактором, контролирующим трансабдоминальную фазу миграции яичка. В раннем эмбриональном периоде АМГ секретируется незрелыми клетками Сертоли и не зависит от контроля фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Под воздействием АМГ мюллеровы протоки регрессируют у плода мужского пола на 8–9-й неделе внутриутробного развития, препятствуя развитию матки, маточных труб и проксимальной части влагалища [19]. При мутациях в гене AMH и его рецептора у плодов мужского пола развивается синдром персистенции мюллеровых протоков (СПМП), который характеризуется абдоминальным крипторхизмом и наличием производных мюллеровых протоков [20]. Абдоминальная задержка яичка при СПМП возникает в результате механического препятствия. Гонада остается прикрепленной к фаллопиевой трубе, которая препятствует ее опусканию [21]. В экспериментальных исследованиях было показано, что у животных с инактивацией гена рецептора AMH отмечается нормальное опущение яичек в мошонку [22]. Авторами были обследованы 11 самцов мышей с гетерозиготными мутациями рецептора AMH и 12 мышей с гомозиготными мутациями. Мюллеровы протоки присутствовали у гомозигот, частично присутствовали у гетерозиготных самцов и отсутствовали у контрольной группы животных. Кремастерная мышца была значительно хуже развита к моменту рождения у гомозиготных животных, чем у гетерозигот (Р<0,01) и у контрольной группы (P<0,001). Несмотря на наблюдаемую разницу в развитии кремастерных мышц, у мышей с мутациями рецептора AMH развитие губернакулюм было нормальным и у всех самцов яички были опущены в мошонку. Таким образом, авторы делают вывод, что у людей с синдромом персистирующих мюллеровых протоков крипторхизм развивается в результате механических препятствий для миграции яичка в процессе абдоминальной фазы.

Концентрация сывороточного АМГ также отражает функцию клеток Сертоли. В исследовании F. Tüttelmann и соавт. изучали взаимосвязь сывороточного АМГ с уровнем гонадотропных гормонов и половых стероидов, объемом гонад, концентрацией сперматозоидов у пациентов с олигоспермией, крипторхизмом и у здоровых мужчин в возрасте от 20 до 53 лет. У пациентов с крипторхизмом были выявлены сильные обратные корреляции АМГ с уровнем ФСГ и прямые корреляции АМГ с объемом гонад и концентрацией сперматозоидов в эякуляте, чего не отмечалось в других группах [23]. Корреляций между АМГ и ЛГ или тестостероном не выявлено. Авторы делают вывод, что АМГ можно считать маркером числа, функции и созревания клеток Сертоли именно у пациентов с крипторхизмом. При этом его определение в рутинной клинической практике нецелесообразно, уровень АМГ не отражает степень пролиферации клеток Сертоли у здоровых мужчин в отличие от препубертатных мальчиков [19][23]. Действительно, уровень АМГ высок у плода, затем его концентрация увеличивается в несколько раз в период мини-пубертата под воздействием ФСГ, что обеспечивает пролиферацию незрелых клеток Сертоли [24].

В исследовании Grinspon R.P. и соавт. описаны изменения уровня АМГ у препубертатных мальчиков с крипторхизмом [25]. Проанализированы результаты исследования АМГ 310 препубертатных мальчиков (Tanner 1 и объем гонад ≤3 мл): 186 с двусторонним крипторхизмом и 124 с односторонним крипторхизмом. Уровень АМГ мальчиков с крипторхизмом значимо не отличался от контроля в возрастной группе 1–6 мес, но в группах от 6 мес до 1,9 года и от 2 до 8,9 года был существенно ниже. Концентрация АМГ оказалась ниже 3 перцентиля у 22,6% мальчиков с двусторонним и у 8,1% мальчиков с односторонним крипторхизмом. На основании исследования большой когорты пациентов авторы делают вывод о тестикулярной дисфункции большого числа пациентов с крипторхизмом. Снижение секреции АМГ, главным образом при билатеральном крипторхизме, — результат снижения числа клеток Сертоли в неопущенных яичках и/или нарушения их функции.

РОЛЬ АНДРОГЕНОВ В ОПУЩЕНИИ ЯИЧЕК

Андрогены не играют значимой роли в первой фазе опускания яичек. При нарушениях биосинтеза или действия андрогенов гонады чаще всего преодолевают абдоминальную фазу и определяются по ходу паховых каналов [26][27]. Основная роль андрогенов — в обеспечении прохождения яичка через паховый канал и закрепление его положения в мошонке. В экспериментальных исследованиях на грызунах было показано, что андрогены влияют на генитофеморальный нерв (GFN), взаимодействуя с его медиатором CGRP (calcitonin gene-related peptide), которые регулируют пролиферацию и подвижность губернакулюм [28]. В американском исследовании E.M. Kaftanovskaya и соавт. изучались механизмы передачи сигнала AR (андрогенового рецептора) в губернакулюм в процессе пахово-мошоночной фазы миграции яичка. Исследователи установили, что инактивация AR в клетках губернакулюм у экспериментальных животных приводит к развитию пахового крипторхизма, нарушению развития кремастерной мышцы и инфертильности. При гистологическом исследовании гонад обнаружено аномальное строение семенных канальцев, снижение количества сперматозоидов в результате вакуолизации клеток Сертоли [29]. Авторы сделали вывод, что именно губернакулюм является органом-мишенью для андрогенов в процессе второй фазы миграции яичек, а также подтвердили связь крипторхизма и инфертильности.

Поскольку андрогены играют решающую роль в пахово-мошоночной фазе опущения яичка, многие заболевания и синдромы, связанные с гипогонадизмом или снижением действия андрогенов, могут проявляться крипторхизмом. Мутации в гене AR вызывают синдром нечувствительности к андрогенам разной степени, от более тяжелых форм с полным женским фенотипом до частичной нечувствительности с микропенией, гипоспадией и крипторхизмом или самых легких форм с нарушением только сперматогенеза [30].

В некоторых исследованиях изучалась связь между длиной повторов нуклеиновых кислот CAG и GGN в 1 экзоне гена AR и крипторхизмом. В метаанализе Q. Wang были выделены группы с односторонним и двусторонним крипторхизмом, и область повторов CAG была значительно длиннее у пациентов с двусторонним крипторхизмом (р<0,05). Также было выявлено, что длина повторов GGN была значительно выше у пациентов с крипторхизмом по сравнению с контрольной группой. Авторы делают выводы, что полиморфизм повторов AR CAG и GGN может нарушать функцию AR и таким образом влиять на процесс опущения яичек [31]. Количество повторов CAG в гене AR также было изучено в недавнем исследовании D.A. Landero-Huerta с участием 62 мексиканских пациентов с изолированным паховым крипторхизмом, двустороннюю форму имели 30/62 мужчин. При анализе длины области CAG у пациентов с крипторхизмом было выявлено 25,03±2,58 повтора в сравнении с 22,72±3,1 в контрольной группе (р≤0,0001). Количество повторов CAG в гене AR преобладало у пациентов с крипторхизмом и подтверждало влияние полиморфизма гена AR на развитие крипторхизма [32].

Андрогензависимая фаза миграции яичка происходит под контролем ЛГ гипофиза плода в период с 27-й по 35-ю недели внутриутробного развития. Отсутствие или снижение концентрации ЛГ в данный период или поражение ЛГ-рецептора способствует развитию крипторхизма [33]. В экспериментальных исследованиях инактивация ЛГ-рецепторов у животных вызывала гипоплазию клеток Лейдига, снижение выработки INSL3 и тестостерона. Гистологическое исследование показало нарушение дифференцировки губернакулюм и кремастерных мышц, что способствовало формированию двусторонней задержки яичка [9].

ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В РАЗВИТИИ КРИПТОРХИЗМА

Результаты исследований на животных и небольшие клинические исследования позволили выделить другие потенциальные гены-кандидаты, участвующие в развитии крипторхизма. Есть данные о том, что ген опухоли Вильмса 1 (WT1) участвует в дифференцировке губернакулюм и влияет на опущение яичек, а также может регулировать экспрессию гена AR [34][35]. В исследовании с участием экспериментальных животных при иммуногистохимическом анализе была обнаружена выраженная экспрессия WT1 в клетках Сертоли и губернакулюм. У 40% мышей с делецией гена WT1 был выявлен левосторонний крипторхизм [35].

Еще одним геном-кандидатом, ассоциированным с развитием крипторхизма, является HOXA10. Ген HOXA10 расположен на 7 хромосоме и играет роль в развитии губернакулюм во внутриутробном периоде [36]. При анализе гена HOXA10 в группе из 98 пациентов с различными формами крипторхизма была выявлена мутация N27K у мальчика с односторонним крипторхизмом. Данного варианта не было обнаружено в контрольной группе. Авторы предполагают, что мутации в гене HOXA10 участвуют в патогенезе крипторхизма, но не являются частой причиной [37].

F. Rodriguez и соавт. предположили, что гены Ras/MARK pathwayучаствуют в развитии изолированного крипторхизма. В исследовании приняли участие 59 мальчиков в возрасте 1–15 лет с изолированным крипторхизмом. У 5% мальчиков с односторонним и двусторонним крипторхизмом методом сравнительной геномной гибридизации были обнаружены микродупликации гена RAF1. Уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона в сыворотке обследованных пациентов соответствовали возрастным нормам, но отмечалось значительное снижение концентрации ингибина В [38]. Участие гена RAF1в развитии крипторхизма было показано в исследовании N.O. Hadziselimovic, C. Geyter и соавт. Авторами проанализированы результаты биопсии яичек 18 мальчиков с различными формами изолированного крипторхизма. В биоптатах неопущенных яичек выявлено снижение экспрессии генов рецептора фактора роста фибробластов (FGFR1), SOS1 и RAF1. Авторы предполагают, что нарушение экспрессии генов FGFR1, SOS1 и RAF1 может являться причиной развития крипторхизма [39].

КРИПТОРХИЗМ И ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ

Двусторонний паховый крипторхизм или крипторхизм в сочетании с микропенией может являться манифестным симптомом врожденного гипогонадотропного гипогонадизма (гипоГГ) [40]. По данным исследований, частота крипторхизма у пациентов с гипоГГ составляет 40–69,6% [41][42]. При мутациях гена KAL-1 двусторонний крипторхизм встречается у 67% пациентов, при мутациях гена FGFR1/KAL-2 — у 20% [43]. При гипоГГ, обусловленном мутацией генов PROK2 и PROKR2, были установлены корреляции между тяжестью мутации и выраженностью клинической картины. При моноаллельных мутациях у пациентов реже встречались крипторхизм и микропения, отмечались больший объем яичек и более высокие уровни в сыворотке крови ЛГ, ФСГ и тестостерона, чем при биаллельных [27].

В исследовании E.M. Laitinen, J. Tommiska (2011) изучалась роль генов FGFR1, PROK2, PROKR2, TAC3 или TACR3, лежащих в основе гипоГГ, в этиологии изолированного крипторхизма. В исследовании приняли участие 54 пациента с различными формами крипторхизма. Мутаций данных генов у пациентов выявлено не было. Гетерозиготные мутации гена GNRHR были выявлены у 2 пациентов с односторонним крипторхизмом, но они также присутствовали у контрольной группы мужчин (p=0,62). Авторы делают заключение, что изолированный крипторхизм не связан с патологией генов, лежащих в основе гипоГГ [44].

Патогенетической основой крипторхизма при врожденном гипоГГ является отсутствие внутриутробной и постнатальной выработки собственного ЛГ и тестостерона [45]. Определение уровней гонадотропных и половых гормонов у пациентов с гипоГГ в период мини-пубертата дает возможность ранней диагностики данного состояния и позволяет планировать инициацию пубертата в физиологические сроки, предотвращая возможную задержку полового созревания [46].

МИНИ-ПУБЕРТАТ И КРИПТОРХИЗМ

Ряд исследований посвящен изучению особенностей течения периода мини-пубертата у мальчиков с изолированным крипторхизмом. В исследование K. Bay и соавт. были включены 62 доношенных новорожденных мальчика с крипторхизмом. Уровень INSL3, тестостерона и гонадотропных гормонов определяли в пуповинной крови сразу после рождения и в сыворотке крови в возрасте 2,5–4,5 мес. Мальчики с крипторхизмом имели сниженный уровень INSL3 пуповинной крови (р=0,001) в сравнении со здоровыми детьми. В возрасте 3 мес уровень INSL3 существенно не отличался, однако отмечалось значимое повышение соотношения ЛГ/INSL3 по сравнению с группой контроля (р=0,036). Выявленные у здоровых детей значимые положительные корреляции между INSL3 и ЛГ, тестостероном не наблюдались у мальчиков с крипторхизмом, что свидетельствовало о дисфункции клеток Лейдига. На основании полученных результатов авторы делают вывод, что INSL3, определяемый в период мини-пубертата, может служить маркером наличия функционирующей тестикулярной ткани и имеет клиническое значение при обследовании пациентов с нарушением формирования гонад [4].

В исследовании в Финляндии и Дании c участием 388 финских и 433 датских мальчиков с различными формами крипторхизма в возрасте 2,5–3,5 мес продемонстрированы более высокие уровни ЛГ (P<0,028), соотношений ЛГ/тестостерон (P<0,008) и ЛГ/свободный тестостерон (P<0,031), но одинаковые уровни тестостерона у мальчиков с крипторхизмом по сравнению с контрольной группой. Авторы предполагают, что уровень ЛГ повышается в период мини-пубертата компенсаторно, для поддержания нормального уровня тестостерона, и свидетельствует о нарушении функции клеток Лейдига. При анализе результатов также выявлены повышение концентрации сывороточного ФСГ (P<0,0001) и низкие показатели ингибина В (P<0,015) у мальчиков с крипторхизмом в период мини-пубертата. Полученные данные могут свидетельствовать о нарушении функции клеток Сертоли [47]. В отличие от результатов финского и датского исследований, у мальчиков в возрасте от 1 до 6 мес в Нидерландах и США не выявлено существенных различий в уровнях ФСГ, ингибина В или АМГ в сыворотке крови между детьми с крипторхизмом и контрольной группой [48][49].

Интерпретация вышеизложенных результатов затруднена из-за различий в возрасте при проведении исследований и отсутствия распределения пациентов в зависимости от уровня расположения яичек. В исследовании 2014 г. нами было показано, что пациенты с паховым и абдоминальным крипторхизмом имеют существенные различия клинико-гормональных показателей в период мини-пубертата [50]. В исследование вошли мальчики в возрасте 1–3 мес с паховым крипторхизмом (n=32) и абдоминальной задержкой яичка (n=10). Концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови у пациентов с паховым крипторхизмом были выше, чем у здоровых мальчиков. При этом уровни тестостерона и ингибина B практически соответствовали показателям здоровых детей. В группе мальчиков с абдоминальным крипторхизмом выявлено повышение концентрации ЛГ в сочетании со снижением уровня тестостерона у 50%, высокие значения ФСГ с одновременным снижением сывороточной концентрации ингибина B относительно группы контроля — у 80% мальчиков. Таким образом, установлены существенные различия клинико-гормональных показателей мальчиков с крипторхизмом в период мини-пубертата в зависимости от уровня расположения яичка.

ЛЕЧЕНИЕ КРИПТОРХИЗМА

Лечение пациентов с крипторхизмом на сегодняшний день остается нерешенной проблемой. По рекомендациям Европейской ассоциации урологов, лечение крипторхизма следует начинать в возрасте 6–12 мес, не позднее 18 мес [51]. Это связано с результатами ряда исследований. При гистологическом исследовании паховых тестикул было выявлено прогрессирующее уменьшение количества герминативных клеток у детей старше 1–2 лет [52]. В исследовании C. Kollin, J.B. Stukenborg при гистологии 213 абдоминальных и паховых яичек количество герминативных клеток и клеток Сертоли, а также объем яичка в возрасте 9 мес были значительно больше, чем в 3 года. Объем яичка коррелировал с количеством герминативных клеток и клеток Сертоли в любом возрасте. Авторы делают следующие выводы: чем дольше яички находятся во внутрибрюшном положении, тем меньшее количество герминативных клеток сохраняется. Дооперационное положение яичек имеет меньшее значение, если операция выполняется в ранние сроки [53].

Предпочтительным методом лечения крипторхизма на сегодняшний день является орхиопексия. По рекомендациям Европейской и Американской ассоциаций урологов, не рекомендуется гормональное лечение для опущения яичек у пациентов с крипторхизмом, что связано с низкой эффективностью гормональной терапии и отсутствием долгосрочных результатов исследований [51][54]. По результатам исследований, направленных на сравнение хирургической и гормональной тактики лечения, орхиопексия была успешна у 95% пациентов. При терапии хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) и Гн-РГ опущение яичек в мошонку отмечалось только в 15% случаев [55][56]. В недавнем метаанализе Y. Wei, Y. Wang 2018 г. по результатам семи рандомизированных контролируемых исследований оценивалась эффективность лечения ХГЧ по сравнению с ГнРГ и плацебо. Анализ этих исследований показал, что лечение ХГЧ эффективно не больше, чем плацебо, и не было никаких существенных различий в эффективности лечения ХГЧ по сравнению с лечением ГнРГ при двустороннем (P=0,76) и при одностороннем крипторхизме (P=0,61) [57].

Некоторые исследования продемонстрировали пагубные последствия для жизнеспособности герминативных клеток яичка при использовании ХГЧ-терапии, нарушение сперматогенеза и уменьшение объема тестикул, на основании чего авторы сделали вывод о выборе орхиопексии как предпочтительного метода лечения при идиопатическом крипторхизме [51][54][58].

Таким образом, многочисленные исследования показали неэффективность гормональной терапии с целью опущения яичек при крипторхизме. Исключение составляют случаи, когда крипторхизм является одним из проявлений гипогонадотропного гипогонадизма.

C. Bouvattier и соавт. подчеркивают целесообразность терапии гонадотропинами у пациентов с крипторхизмом при врожденном гипоГГ для снижения необходимости хирургического лечения и нормализации уровня тестостерона, АМГ, ингибина В. Гормональное лечение крипторхизма у мальчиков с гипоГГ возможно в первые месяцы жизни — в период мини-пубертата [42].

В исследовании D.T. Papadimitriou, D. Chrysis был описан положительный эффект терапии гонадотропинами у 10 новорожденных мальчиков с гипоГГ в возрасте 3,5 мес (1,9–7,8). У всех пациентов отмечались двусторонний крипторхизм и микропенис ≤2 см. В ходе лечения длина полового члена увеличилась с медианы 2,0 до 3,8 см, со значительным повышением сывороточных уровней тестостерона, ингибина В и АМГ. В ходе терапии оба яичка опустились в мошонку у 8 пациентов. У 2 пациентов одно из яичек поднялось в паховый канал, в связи с чем было проведено хирургическое лечение до 1 года [59]. Терапия комбинацией препаратов рФСГ и тестостерона не оказала подобного эффекта на опущение яичек. Всем детям была проведена двусторонняя орхиопексия в возрасте 2,0±0,7 года. D.S. Swee, R. Quinton на основании вышеописанных результатов было высказано предположение о том, что экзогенная терапия тестостероном, в отличие от терапии рЛГ у детей с гипоГГ, не способна приводить к необходимой концентрации инстратестикулярных андрогенов и уровня INSL3, что необходимо для опущения и закрепления яичек в мошонке [60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ данных литературы показал сложные и разнообразные патофизиологические механизмы тестикулярной ретенции. Генетические причины крипторхизма мало изучены, что связано с многообразием этиологических факторов. Нами проанализированы результаты нескольких когортных исследований, направленных на верификацию причин крипторхизма, по результатам которых выявить генетические поломки, влияющие на процесс внутриутробной миграции яичка, удавалось в 5–7% случаев. В большинстве случаев результаты этих исследований были получены на разнородных когортах пациентов, включающих односторонние и двусторонние формы, паховую и абдоминальную задержку, что создавало сложности в оценке результатов.

До настоящего времени нет четкого алгоритма ведения пациентов с различными формами крипторхизма, подразумевающего междисциплинарный подход и включение эндокринологического обследования в программу наблюдения мальчиков с крипторхизмом. Это определяет необходимость дальнейших исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках проекта Перспективного научного исследования «Ранняя молекулярная верификация патологии полового развития в период мини-пубертата» Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Орешкина Е.М. — поиск и анализ литературы, написание основного текста статьи; Болотова Н.В. — поиск и анализ литературы, написание актуальности и заключения, редактирование текста статьи; Пылаев Т.Е. — поиск и анализ литературы, редактирование текста статьи; Аверьянов А.П. — поиск и анализ литературы, редактирование текста статьи; Райгородская Н.Ю. — поиск и анализ литературы, планирование и дизайн статьи, редактирование текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.