Russian consensus on the diagnosis, treatment, and monitoring of acromegalia (draft)

Cover Page

Abstract


Acromegaly is a serious disease of the hypothalamic-pituitary system, caused by chronic overproduction of growth hormone (GH) in individuals with completed physiological growth, affecting mainly people of working age. The disease is characterized by significant disability of patients and a reduction in life expectancy, the main reasons for which are complications caused by prolonged hypersecretion of GH. These include primarily damage to the cardiovascular system, respiratory system, metabolic disorders, malignant neoplasms of the gastrointestinal tract. At the same time, timely diagnosis and adequate treatment can reduce mortality several times, significantly improve the quality of life of patients.
Until now, the problem of optimizing the diagnosis of acromegaly, especially the so-called “soft” form, as well as the choice of the most effective and safe treatment method, is relevant all over the world and in our country in particular.
At the V Russian Congress of Endocrinology, a draft consensus on the management of patients with acromegaly was discussed. Subject to the provisions of the international agreement and Russian experience, recommendations are offered for the diagnosis, treatment and monitoring of this disease for further discussion, followed by the adoption of a final consensus.


Диагностика акромегалии

Диагноз акромегалии основывается на выявлении характерных клинических признаков, а также нарушения секреции главных маркеров активности заболевания: СТГ и инсулинподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1).

Клинические проявления. Как правило, уже при первичном осмотре пациента и при тщательном опросе, диагноз не вызывает сомнений. При этом заболевании в патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы. Поражение кожи и мягких тканей: грубые кожные складки, огрубение черт лица, утолщение пальцев, себорея, вульгарные угри, гирсутизм, профузная потливость, бородавки, гидраденит. Характерны изменения костной системы: диастема, прогнатизм, фронтальный гиперостоз, заболевания височнонижнечелюстного сустава, остеоартриты, дорзальный кифоз. В патологический процесс вовлекаются эндокринные железы, что проявляется нарушением менструального цикла, аменореей у женщин, снижением либидо и потенции у мужчин. При дополнительном обследовании может выявляться лакторея с гиперпролактинемией и без нее, узловой зоб с нарушениями функции и без них. Поражение центральной и периферической нервной системы проявляется нарушением зрения, главным образом в виде сужения полей (при супраселлярной аденоме), появлением синдрома карпального канала, проксимальной миопатии. До 50% пациентов имеют поражение сердечно-сосудистой системы, для которого характерны артериальная гипертензия и кардиомиопатия (гипертрофия левого желудочка, нарушения сердечного ритма, сердечная недостаточность и др.). Ночные апноэ, повышенная дневная сонливость — типичные признаки поражения системы органов дыхания при акромегалии. Выявляются характерные нарушения метаболизма: гипертриглицеридемия, нарушение толерантности к глюкозе и диабет, гиперкальциурия с уролитиазом, холелитиаз.

К сожалению, в некоторых случаях при торпид- ном течении заболевания, так называемой "мягкой" акромегалии, диагноз устанавливается лишь через 10 и даже 20 лет с момента начала болезни.

Лабораторная диагностика. В настоящее время в повседневной практике лабораторным стандартом диагностики акромегалии является оральный глюкозотолерантный тест (ОПТ), так как прием глюкозы (75 г) вызывает снижение уровня СТГ вплоть до минимального определяемого у 94% здоровых лиц, но не у больных акромегалией. При проведении теста кровь берут натощак, а также через каждые 30 мин в течение 2 ч после приема глюкозы. При активной стадии акромегалии тест считается положительным, если уровень СТГ не падает ниже 1 нг/мл (2,7 мЕд/л). Более того, до 30% людей имеют парадоксальный подъем уровня СТГ. Проблема возникает, когда тест проводится у больных с минимально выраженными клиническими признаками акромегалии, базальным уровнем СТГ от 1 до 3 нг/мл. Благодаря техническому прогрессу созданы новые высокочувствительные методики, в частности иммунолюминометрический и флюорометрический методы с чувствительностью до 0,05 нг/мл, реально определяющие базальный уровень СТГ у нормальных лиц. Предварительные результаты обследования здоровых лиц показали, что у молодых женщин в течение ОПТ уровень СТГ снижается ниже 0,2 нг/мл, у молодых мужчин — ниже 0,1 нг/мл. Дальнейшее расширение исследований с включением больных с акромегалией в конечном результате позволит использовать ОГТТ для диагностики "мягкой" акромегалии.

Если у пациента заподозрена акромегалия, необходимо определить уровень ИРФ-1 в крови. Этот показатель отражает суточную продукцию СТГ. Чрезвычайно редки случаи акромегалии без повышения уровня ИРФ-1, что делает его высокоинформативным скрининговым тестом. Для правильной интерпретации результатов необходимо помнить следующие положения:

  1. Связь между СТГ и ИРФ-1 носит логарифмический характер. В частности, при уровне СТГ более 20 нг/мл кривая содержания ИРФ-1 представлена в виде "плато". Возможно, такой уровень СТГ максимально эффективен в отношении способности печени синтезировать ИРФ-1. В определенной мере это позволяет объяснить сходную активность заболевания со значительно различающимися уровнями СТГ.
  2. Концентрация ИРФ-1 зависит от пола и возраста, а также от характера питания. Ложное снижение уровня ИРФ-1 (вплоть до нормы), возможно при недостаточности питания, голодании, тяжелых заболеваниях печени.

В настоящее время приняты следующие критерии исключения акромегалии:

  • случайный уровень СТГ < 0,4 нг/мл;
  • нормальный уровень ИРФ-1;
  • минимальный уровень СТГ на фоне ОГ11 < I нг/мл (2,7 мЕд/л),
  • средний интегрированный уровень СТГ за сутки < 2,5 нг/мл.

Методы визуализации аденомы гипофиза. Как известно, более чем в 95% случаев акромегалия обусловлена первичной гиперпродукцией СТГ аденомой гипофиза. Оптимальная методом визуализации опухоли гипофиза, позволяющим определить ее размер, характер распространения, степень вовлечения в патологический процесс латеро- и супраселлярных структур, является магнитно-резонансная томография (МРТ). Данный метод незаменим при наличии аденомы гипофиза с кистозным компонентом, в сочетании с "пустым" турецким седлом, а также в случае микроаденомы. Отсутствие лучевой нагрузки и возможность многократного применения МРТ особенно ценны для динамического наблюдения на фоне проводимого лечения. С целью наилучшей визуализации возможной остаточной аденоматозной ткани в послеоперационном периоде желательно проведение МРТ с контрастным усилением.

При наличии противопоказаний к проведению МРТ (присутствие металла в теле пациента, клаустрофобия) применяется компьютерная томография (КТ) с обязательным контрастным усилением.

Лечение акромегалии

В первую очередь лечение акромегалии должно быть максимально ранним и активным (по выражению некоторых авторов — агрессивным). Это в первую очередь предполагает достижение полной ремиссии заболевания с жестким гормональным контролем. Для выполнения указанной цели требуется: 1) нормализации секреции СТГ и ИРФ-1, что означает снижение уровня СТГ в ходе ОПТ ниже 1 нг/мл (или 2,7 мЕд/л) и нормализацию уровня ИРФ-1 в соответствии с половыми и возрастными нормами; 2) ликвидация источника избыточной продукции СТГ, каковым более чем в 95% случаев является аденома гипофиза. При невозможности полного удаления опухоли необходимо провести частичное ее удаление с последующей профилактикой рецидива и/или продолженного роста; 3) ликвидация основных клинических проявлений и осложнений заболевания. Применяя методы терапии, необходимо соблюдать важнейшее требование безопасности и комфортности для пациента в каждом конкретном случае.

Оценка эффективности того или иного метода лечения должна проводиться с помощью критериев, принятых в мае 2000 г. на основании интегрированного опыта 68 лидирующих нейроэндокринологов и нейрохирургов мира (см. таблицу). При этом надо отметить, что в связи с совершенствованием лабораторных методик определения концентрации СТГ и введением высокочувствительного иммунометрического метода, в ближайшем будущем возможно ужесточение критериев ремиссии акромегалии. В частности, при использовании вышеуказанного метода показателем нормализации секреции СТГ будет снижение его уровня ниже 0,4 нг/мл в ходе ОГГГ.

В настоящее время основными методами лечения акромегалии являются: хирургический (в большинстве случаев транссфеноидальная, значительно реже транскраниальная аденомэктомия), медикаментозный (агонисты дофамина, длительно действующие аналоги соматостатина, антагонист рецепторов СТГ) и, наконец, лучевая терапия (дистанционная гамма-терапия, фокусированные методы: протонотерапия, техника линейного ускорения, гамма-нож). К сожалению, нередко ни один из существующих на сегодняшний день методов терапии в отдельности не позволяет добиться полного клинико-гормонального контроля над заболеванием, и каждому из них присущи свои побочные эффекты и недостатки. В ходе проведенных исследований были разработаны рациональные подходы, позволяющие контролировать гиперсекрецию СТГ и ИРФ-1 — главных факторов, обусловливающих высокий уровень смертности больных акромегалией.

Хирургическое лечение

Данный вид лечения по-прежнему является 1-м методом терапии практически всех больных акромегалией. В большинстве случаев проводится транссфеноидальная аденомэктомия. Транскраниальный доступ показан в крайне редких случаях. Целью хирургического лечения является полное удаление опухолевой ткани в случае микроаденомы или максимальное ее удаление при наличии макроаденомы.

Абсолютными показаниями к проведению оперативного вмешательства являются наличие у пациента признаков компрессии перекреста зрительных нервов (хиазмального синдрома), установленных в результате осмотра глазного дна и периметрии; обширное кровоизлияние в аденому, подтверждаемое результатами КТ головного мозга.

Абсолютные противопоказания для проведения аденомэктомии: декомпенсация акромегалической кардиомиопатии с развитием нарушений сердечного ритма с высоким риском смерти, декомпенсированной сердечной недостаточности и др.; высокий анестезиологический риск ввиду развития у пациента тяжелых обструктивных заболеваний органов дыхания; неконтролируемый сахарный диабет. В свою очередь назначение адекватной медикаментозной терапии (длительно действующих аналогов соматостатина), особенно при высокой чувствительности к ней, может свести к минимуму перечисленные выше противопоказания и перевести их в ранг относительных.

Относительными противопоказаниями к проведению аденомэктомии, кроме того, являются категорический отказ пациента, а также наличие у него психических нарушений.

Хирургическое лечение имеет ряд преимуществ по сравнению с другими методами лечения акромегалии. Так, в случае полного удаления опухоли гипофиза происходит быстрая нормализация секреции СТГ (в ближайшие недели после операции). Аденомэктомия позволяет ликвидировать так называемые масс-эффекты развившиеся у пациента вследствие давления опухолевой массы, зрительные, различные неврологические нарушения, головные боли, нередко являющиеся основной жалобой. Более того, как показали последние исследования ведущих центров мира, оперативное вмешательство оптимизирует (усиливает) эффект последующей дополнительной терапии, в частности аналогами соматостатина, назначаемой в случае неполного удаления опухоли в силу ее значительных размеров и/или особенностей расположения.

Оптимальный результат хирургического лечения может быть получен при удалении микроаденомы либо эндоселлярной макроаденомы, с предоперационным уровнем СТГ не более 45 нг/мл. На исход оперативного вмешательства влияет применение в ходе операции эндоскопического контроля, нейронавигации, определения уровня гормонов, а также интраоперационной МРТ, что позволяет улучшить результаты, сократить количество осложнений. Важнейшим условием получения высокого результата оперативного вмешательства является выполнение его в условиях специализированного нейрохирургического стационара или отделения высококвалифицированным нейрохирургом, что подразумевает наличие предшествующего опыта не менее 100 операций с хирургической активностью более 25 операций в год. Обязательно наличие иммунологической лаборатории и опытного патоморфолога, специализирующегося на заболеваниях гипофиза, для точной оценки результатов оперативного лечения.

С целью оценки радикальности проведенной аденомэктомии и определения необходимости дополнительной терапии акромегалии всем пациентам показан послеоперационный мониторинг. В частности, на 5—7-е сутки определяется содержание СТГ как базального, так и в ходе ОПТ. Контроль уровня ИРФ-1 проводится через 2—3 мес после операции. Если в предоперационном периоде больному проводили терапию длительно действующими аналогами соматостатина, уровень ИРФ-1 определяют через 4 мес после их отмены. После операции контрольную МРТ делают через 6 мес, далее, по показаниям, в среднем 1 раз в год. Если у пациента в ходе ОПТ выявлен СТГ менее 1 нг/мл, а уровень ИРФ-1 превышает данную возрастную норму, необходимо назначить дополнительную терапию. С другой стороны, у ряда пациентов при повторных исследованиях определяется нормальный уровень ИРФ-1, а показатели СТГ в ходе ОПТ незначительно превышают норму. При отсутствии MPT-признаков остаточной аденоматозной ткани и клинических симптомов заболевания дополнительного лечения не требуется, рекомендуется активное наблюдение.

Кроме оценки эффективности проведенного оперативного вмешательства необходимо исключить развитие послеоперационного гипопитуитаризма и соответственно недостаточности функции периферических эндокринных желез. В связи с этим всем пациентам в раннем послеоперационном периоде необходимо определение суточного ритма кортизола, а также осмоляльности крови и мочи, а через 6—12 нед после операции — уровня свободного Т4, ЛГ, ФСГ, Э2, тестостерона.

При отсутствии после оперативного лечения ремиссии, определяемой в соответствии со строгими критериями, или рецидиве, подтвержденном результатам МРТ, возможно проведение повторной операции с целью удаления остаточной аденоматозной ткани. Она проводится лишь при наличии реального шанса на полное удаление аденомы.

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия акромегалии занимает 2-е место по значимости и эффективности после хирургического вмешательства. В каждом конкретном случае необходимо определять как вид медикаментозной терапии, так и ее последовательность. Она может применяться как самостоятельный метод, так и в качестве дополнения к аденомэктомии и/или лучевой терапии.

Агонисты дофамина. В ряде случаев при акромегалии выявляется аденома гипофиза со смешанной гормональной активностью (СТГ-ПРЛ). При выявлении значительно повышенного уровня пролактина предпочтительно назначение агонистов дофамина. Желательно использовать пролонгированные формы, в частности каберголин достинекс в дозе от 1,5 до 3,5 мг в 1 нед. Комбинированная терапия с длительно действующими аналогами соматостатина нередко позволяет повысить эффективность лечения. При наличии у пациента макроаденомы, характер распространения которой не позволяет провести радикальную аденомэктомию, показано назначение агонистов дофамина как монотерапии либо в комбинации с длительно действующими аналогами соматостатина в качестве первичной терапии. Длительность лечения определяется в каждом конкретном случае и зависит от степени достигаемого гормонального контроля и динамики размеров аденомы гипофиза. При недостаточной эффективности терапии пациенту предлагается оперативное вмешательство.

Длительно действующие аналоги соматостатина. К сожалению, агонисты дофамина эффективны не более чем у 20% больных акромегалией. Благодаря экспрессии СТГ-продуцирующими аденомами гипофиза нескольких подклассов соматостатиновых рецепторов, лиганды данных рецепторов, так называемые длительно действующие аналоги соматостатина, позволяют эффективно контролировать секрецию СТГ и ИРФ-1 у 70% пациентов, а также размер аденомы почти в 90% случаев с его уменьшением у 50% больных в среднем до 50% от исходного объема опухоли. В настоящее время — это препараты 1-й линии в медикаментозной терапии акромегалии, применяемые в качестве первичной терапии, предоперационной подготовки, а также как дополнительной терапии после неудачной аденомэктомии и/или лучевой терапии. К ним относятся: сандостатин ЛАР ("Новартис Фарма", Швейцария), ланреотид (соматулин) ("Ипсен", Франция), а также отечественный препарат октреотид—депо ("Фармсинтез"), уже зарегистрированный и прошедший клинические испытания.

В качестве средства предоперационной подготовки препараты данной группы рекомендовано применять:

  • у лиц с относительными противопоказаниями к операции (ИБС, кардиомиопатия, тяжелые ночные апноэ, интубационные проблемы и др.);
  • при СТГ—ТТГ-продуцирующих аденомах гипофиза.

Длительность терапии определяется индивидуально. Максимальный эффект достигается при наличии четко инкапсулированной аденомы.

В качестве первичной медикаментозной терапии препараты данной группы могут использоваться при условии достижения на фоне их применения стабильного клинико-гормонального контроля, а также отсутствия МРТ-признаков роста аденомы. Первичная медикаментозная терапия может быть проведена следующей категории больных:

  • лицам с отсутствием риска зрительных нарушений, вызванных аденомой;
  • при наличии абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению;
  • при категорическом отказе от операции;
  • в случае ожидаемого неудовлетворительного исхода операции (например, при выраженном латероселлярном росте аденомы);
  • при необходимости гарантии сохранения всех функций гипофиза в случае планирования беременности.

Независимо от цели назначения первичная доза препарата, в частности сандостатина ЛАР и октреотида-депо, составляет 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. Начальная доза ланреотида 30 мг внутримышечно 1 раз в 14 дней. Контроль уровня СТГ и ИРФ-1 должен проводиться после 3-й инъекции в случае терапии ланреотидом и через 3 мес от начала терапии сандостатином ЛАР и октреотидом- депо. Снижение уровней СТГ и ИРФ-1 не менее чем на 30% от исходного является показателем целесообразности последующей длительной терапии данными препаратами.

При отсутствии нормализации уровней СТГ и ИРФ-1 после 3 инъекций ланреотида либо через 3 мес терапии сандостатином ЛАР и октреотидом- депо показано увеличение дозы соматулина до 30 мг 1 раз в 10 дней, сандостатина ЛАР и октреотида-депо — до 30—40 мг 1 раз в 28 дней. Отсутствие нормализации уровней СТГ и ИРФ-1 через 3— 6 мес терапии данными дозами является показанием к проведению оперативного вмешательства. При выраженном снижении уровней СТГ и ИРФ-1 допустимо уменьшение дозы сандостатина ЛАР и октреотида-депо до 10 мг. Последующий гормональный контроль проводится с частотой 1 раз в 3—6 мес. 1-я, контрольная МРТ головного мозга с целью определения возможной динамики размеров аденомы показана через 6 мес от начала терапии. При очень высокой чувствительности к терапии аналогами соматостатина уже через 3 мес возможно уменьшение объема опухоли гипофиза. В случае наличия у пациента выраженных побочных эффектов (изнуряющая диарея, появление камней в желчном пузыре с клинической картиной кальку- лезного холецистита) рассматривается вопрос об отмене препарата с учетом его эффективности.

Антагонисты рецепторов гормона роста. Антагонист рецепторов гормона роста — пегвисомант (со- маверт) пока в России не зарегистрирован. Препарат блокирует индукцию синтеза и секреции ИРФ-1 и тем самым предупреждает периферические эффекты избытка СТГ на клеточном уровне независимо от присутствия соматостатиновых или дофаминовых рецепторов в опухоли гипофиза. Терапия пегвисомантом уже через 3 мес приводит к нормализации уровня ИРФ-1 у 82% пациентов, а через 12 мес — у 97% лиц при коррекции его дозы в процессе лечения.

Несмотря на высокую эффективность препарата, ввиду недостаточной изученности его безопасности и действия на размеры опухоли гипофиза, показаниями к его применению являются:

  • отсутствие эффекта от хирургического и/или лучевого лечения;
  • отсутствие эффекта терапии длительно действующими аналогами соматостатина,
  • сохранение выраженных побочных эффектов после 6 мес и более лечения данными препаратами, несмотря на их клинико-гормональную эффективность.

Начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сут подкожно. Максимальная ежедневная доза — 30 мг.

На фоне терапии пегвисомантом 1 раз в 6 мес необходимо проведение контроля размеров аденомы гипофиза (по данным МРТ), а также функции печени (уровня трансаминаз) с частотой 1 раз в месяц в течение первых 6 мес лечения.

Лучевая терапия

Лучевые методы лечения занимают 3-е место по значимости в терапии акромегалии ввиду ряда существенных недостатков, главными из которых являются значительная отсроченность производимого ими лечебного эффекта, а также развитие тяжелых осложнений (гипопитуитаризм до 70%, поражение сосудов головного мозга, индукция злокачественных опухолей мозга).

В настоящее время показаниями к проведению лучевой терапии являются:

  • наличие остаточной аденоматозной ткани с гиперпродукцией СТГ и ИРФ-1;
  • отсутствие гормонального контроля на фоне дополнительной медикаментозной терапии при наличии резистентности либо серьезных противопоказаниях к ее применению;
  • гистологические признаки "агрессивной", склонной к инвазии опухоли.

Противопоказания для проведения лучевой терапии:

  • близкое расположение аденомы к перекресту зрительных нервов, особенно при наличии дефектов полей зрения, так как после проведения лучевой терапии возникает отек, способный усугублять имеющиеся нарушения зрения. Так, фокусированные методы лучевой терапии (техника линейного ускорения, гамма-нож, протонотерапия) допустимы при расположении остаточной аденоматозной ткани на расстоянии не менее 5 мм от хиазмы;
  • наличие "пустого" турецкого седла.

После проведения лучевой терапии необходимо назначение медикаментозной терапии (в случае чувствительности к препарату). Каждые 6—12 мес рекомендуется отмена медикаментозной терапии с определением уровня СТГ в ходе ОГТТ и ИРФ-1, а также степени гипопитуитаризма с целью своевременной коррекции заместительной гормональной терапии.

Как во время, так и после проведения патогенетической терапии необходимо тщательное лечение и мониторинг сопутствующих осложнений и заболеваний. В частности, необходимо применение "агрессивной" тактики лечения в отношении сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, артериальная гипертензия, аритмии, сердечная недостаточность) у лиц с поражением системы органов дыхания (ночные апноэ), сахарным диабетом. У пациентов с высоким риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо придерживаться следующих показателей: АД < 130/80 мм рт. ст., НЬА < 6,5%, уровень ЛПНП < 3,4 ммоль/л, ТГ < 2,2 ммоль/л, ЛПВП > 1,5 ммоль/л. Каждые 3—5 лет проведение колоноскопии ввиду повышенного риска развития аденоматозных полипов и опухолей кишечника при акромегалии с учетом семейного анамнеза и предшествующих эпизодов их обнаружения. Все другие осложнения также должны тщательно мониторироваться и лечиться (мандибулярная дисфункция, дегенеративные артриты, остеопороз и др.).

В конечном итоге решение о выборе тактики лечения должно быть интегрированным и приниматься опытной командой эндокринологов, хирургов и радиологов. Необходимо тщательно взвесить все факторы риска и преимущества, противопоказания и побочные эффекты для каждого пациента. Выбор тактики со стороны пациента должен основаться на четком понимании всех возможных недостатков и преимуществ каждого из существующих методов лечения и их влияния на профилактику осложнений и уровень смертности.

N. N. Molitvoslovova

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: probl@endojournals.ru

Russian Federation

L. Ya. Rozhinskaya

Endocrinology Research Centre

Email: probl@endojournals.ru

Russian Federation

G. A. Melnichenko

Endocrinology Research Centre

Email: probl@endojournals.ru

Russian Federation

  1. ААСЕ: medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly//Endocr. Pract. -2004. -Vol. 10, N 3. -P. 213-226.
  2. Abe Т., Ludecke D. K.//Eur. J. Endocrinol. -2001. -Vol. 145. -P. 137-145.
  3. Ayuk J., Clayton R. N., Holder Y. et al.//3. Clin. Endocrinol. Metab. -2004. -Vol. 89-P. 1613-1617.
  4. Barl D., Gridly G, Ron E. et al.//Cancer Causes Control. -2002. -Vol. 13. -P. 395-400.
  5. Barkan A.//Clin. Endocrinol. -2003. -Vol. 58. -P. 132-135.
  6. Ben-Shlomo A., Melmed S.//Clin. Endocrinol. Metab. -2003. -Vol. 88. -P. 963-968.
  7. Bevan J. S., Atkin S. L, Atkinson A. B. et al.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. -Vol. 87, N 10. -P. 4554-4563.
  8. Bevan J. S. J.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005. -Vol. 90, N 3. -P. 1856-1863.
  9. Clemmons D. R., Chihara K., Freda P. U. et al.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. -Vol. 88. -P. 4759-4767.
  10. Fahlbusch R, Buchfelder M., Kreutzer J. et al.//Handbook of Acromegaly/Ed. J. Wass. -Bristol, 2001. -P. 39-49.
  11. Giustina A., Barkan A., Casanueva F. F. et al.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -2000. -Vol. 85. N 2. -P. 526-529.
  12. Holdaway I. M., Rajasoorya R. S, Gamble G. D.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004. -Vol. 89. -P. 667-674.
  13. Ip M. S., Tan K. S., Peh W. C, Lam K. S.//Clin. Endocrinol. (Oxford). -2001. -Vol. 55. -P. 477-483.
  14. Kreutzer J., Vance M. L., Lopes M. В., Laws E. R., Jr.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. -Vol. 86. -P. 4072-4077.
  15. Melmed S., Jackson Iv.,. Kleinberg D., Klibanski A.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998. -Vol. 83, N 8. -P. 2646-2652.
  16. Melmed S., Casanueva F. F., Cavagnlni F. et al.//J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. -Vol. 87, N 9. -P. 4054-4058.
  17. Michael O.//Clin. Endocrinol. -2003. -Vol. 58. -P. 136-137.
  18. Renehan A. G., Odwyer S. Т., Shalet S. M.//Clin. Endocrinol. (Oxford). -2001. -Vol. 55. -P. 731-733.
  19. Trainer P. J.//10-th Meeting of the European Neuroendocrine Association. Munich, Germany. -Sept 12-14, 2002. -S. 11.
  20. Wass J. A. H.//Clin. Endocrinol. -2003. -Vol. 59. -P. 128-131.

Views

Abstract - 4

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2007 Molitvoslovova N.N., Rozhinskaya L.Y., Melnichenko G.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies