Перейти к:
Начальные изменения в почках у больных сахарным диабетом 1-го типа
Аннотация
Изучены взаимосвязи между структурными изменениями в почках, нарушениями метаболизма и гемодинамики у 35 больных сахарным диабетом (СД) 1-го типа с нормальным клиренсом креатинина. 16 пациентов имели нормальную экскрецию альбумина с мочой (ЭАМ), 17-микроальбуминурию, 2 - протеинурию (0,68 и 0,8 г/сут). С помощью световой и электронной микроскопии в биоптатах почек у обследованных больных СД выявлены начальные стадии диффузного гломерулосклероза, дистрофические и атрофические изменения канальцевого эпителия, склероз интерстиция и артериол. Повышенная ЭАМ была ассоциирована со снижением процента подоцитов в клубочках, утолщением и слиянием малых отростков подоцитов, увеличением толщины клубочковой и канальцевой базальной мембраны, уменьшением числа фенестр эндотелия, увеличением фракционного объема мезангия, перигломерулярным склерозом, полным склерозом отдельных клубочков, атрофией канальцевого эпителия, склерозом интерстиция и артериол. Предикторами начальных структурных изменений в почках являлись контроль гликемии, длительность СД, экскреция альбумина и АД.
Ключевые слова
Для цитирования:
Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П., Бгатова Н.П. Начальные изменения в почках у больных сахарным диабетом 1-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(5):3-8.
For citation:
Bondar I.A., Klimontov V.V., Nadeyev A.P., Bgatova N.P. Early renal changes in type 1 diabetes. Problems of Endocrinology. 2007;53(5):3-8. (In Russ.)
Прогрессирующее течение и необратимость клинически выраженных стадий диабетической нефропатии (ДН) предопределили интерес исследователей к ранним, доклиническим этапам развития этого осложнения. В настоящее время многие аспекты формирования начальных стадий ДН изучены недостаточно. В частности, требуют уточнения изменения ультраструктуры и функции клеток клубочков и канальцев на ранних стадиях ДН. Ограничены данные о влиянии метаболических и гемодинамических нарушений, свойственных сахарному диабету (СД), на структурные и функциональные изменения в почках. Эти вопросы имеют большое значение для понимания механизмов развития ДН, оптимизации подходов к ее профилактике и лечению.
Целью работы явилось изучение начальных морфологических изменений в почках у больных СД 1-го типа в сопоставлении с клиническими особенностями заболевания, изменениями метаболизма и гемодинамики.
Материалы и методы
В исследование включены 35 больных СД 1-го типа — 12 мужчин и 23 женщины. Возраст больных составил от 16 до 46 лет (средний возраст 29,5 ± 8,2 года) с длительностью заболевания от 2 мес до 26 лет (в среднем 5,2 ± 5,3 года). Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1С) составил 4,7—13,4% (в среднем 9,4 ± 1,7%), суточная доза инсулина — 0,31—1,0 (в среднем 0,64 ±0,20) ЕД/кг. 17 пациентов имели нормальную экскрецию альбумина с мочой (ЭАМ) — 3,4—22 мг/сут, у 16 больных выявлена микроальбуминурия (ЭАМ 31,2—181 мг/сут), у 2 — протеинурия (0,68 и 0,8 г/сут). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по Cockcroft-Gault, составила 63—203 (в среднем 106 ± 30) мл/мин. Отеки отмечены у 1 больной, случаев нефротического синдрома и почечной недостаточности среди обследованных не было. С учетом результатов суточного мониторирования артериального давления (АД) у 9 пациентов выявлена артериальная гипертензия. За исключением 1 случая ее длительность не превышала 5 лет. У 7 больных фиксировались подъемы АД в анамнезе. До проведения биопсии терапию ингибиторами ангиотензинпрев- ращающего фермента получали 3 пациента с микроальбуминурией (эналаприл в суточной дозе 2,5— 10 мг). Другие антигипертензивные препараты не назначали.
Нефробиопсию проводили по клиническим показаниям с целью определения характера и выраженности поражения почек при наличии повышенной ЭАМ или факторов риска ДН. Пациенты давали письменное информированное согласие на проведение биопсии. Процедуру осуществляли под ультразвуковым контролем биопсийной иглой № 16 в лаборатории ультразвуковой диагностики (зав. А. В. Сасин) Новосибирской государственной областной клинической больницы.
Образцы ткани почек для световой микроскопии фиксировали в 10% растворе формалина. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином, ШИК-ре- акцией, по ван-Гизону. Выраженность изменений оценивали полуколичественно по стандартизированной шкале. Относительный объем мезангия, а также объемную плотность интерстиция в корковом веществе определяли с помощью окулярной сетки на 289 точек (Г. Г. Автандилов, 1990). В качестве контроля использовали почки 15 здоровых лиц — 8 мужчин и 7 женщин в возрасте от 25 до 42 лет (в среднем 33,2 ±8,1 года), умерших от черепно-мозговых травм (автокатастрофы). При судебно-медицинском исследовании этих людей не выявлено признаков хронических заболеваний, отравлений, травматических и иных повреждений почек. Образцы почек забирали не позднее 24 ч с момента биологической смерти.
Фрагменты биоптатов для электронной микроскопии фиксировали в 1% растворе OsO4 на фосфатном буфере, дегидратировали в этиловом спирте возрастающей концентрации и заключали в эпон. Из полученных блоков готовили полутонкие срезы толщиной 1 мкм, окрашивали толуидиновым голубым, изучали под световым микроскопом. На полутонких срезах подсчитывали количество клеток в 7 клубочках каждого биоптата, определяли процентное соотношение эндотелиоцитов, мезан- гиоцитов и подоцитов. Готовили ультратонкие срезы, контрастировали насыщенным водным раствором уранилацетата, цитратом свинца и изучали в электронном микроскопе JEM 1010. Морфометрию структурных компонентов нефрона проводили при увеличении в 38 000. Определяли толщину клубочковой и канальцевой базальной мембраны (БМ), среднюю толщину малых отростков подоцитов, количество фенестр эндотелия. Электронномикроскопические исследования выполнены 11 больным с нормальной ЭАМ и 11 — с микроальбуминурией. В качестве контроля использовали неизмененные фрагменты почек 5 пациентов с неф- рокарциномами — 3 мужчин и 2 женщины в возрасте от 38 до 58 лет (в среднем 44,8 ± 8,4 года). При клиническом обследовании этих больных были исключены нарушения углеводного обмена, артериальная гипертензия и другие сопутствующие заболевания, которые могут оказывать влияние на структуру и функцию почек. Образцы почек для исследования забирали непосредственно во время нефрэктомий, сразу после извлечения органа.
Протокол исследования одобрен этическим комитетом Новосибирского государственного медицинского университета (протокол № 1/11 от 16.11.05).
Статистическую обработку проводили с использованием пакета Statistica 6.0 (Stat-Soft, 2001). Применяли дисперсионный (ANOVA), корреляционный и многофакторный регрессионный пошаговый анализ. Нормальность распределения проверяли по критерию Шапиро—Уилкса, различия данных оценивали по критерию Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Данные представлены как средние и стандартные отклонения (М ± SD).
Результаты и их обсуждение
Световая микроскопия. При исследовании биоптатов почек у всех обследованных больных были выявлены структурные изменения клубочков, которые с учетом анамнеза расценены как проявления начальных стадий ДН (рис. 1, см. на вклейке). Частота обнаружения различных признаков гломерулярной патологии приведена в табл. 1, демонстрирующей, что наиболее постоянными признаками развивающейся ДН являлись (в порядке убывания): избыточная пролиферация мезангиальных клеток, увеличение объема клубочков, утолщение стенок капиллярных петель, расширение мезангия. Эти изменения были начальными признаками гломерулопатии. При большей выраженности изменений клубочков обнаруживались перигломеруляр- ный склероз и полное фиброзирование отдельных клубочков (у 1 больной с протеинурией и у 1 больной с микроальбуминурией и отечным синдромом).
С помощью окраски ШИК-методом в клубочках выявлены участки очагового расширения мезангия с избыточным очаговым отложением протеогликанов и других гликопротеидов в матриксе. При окраске по ван-Гизону определяли диффузное расположение коллагеновых волокон в мезангии, стенках клубочковых капилляров, наружном листке капсулы клубочка. Эти изменения были более выражены у больных с микро- и макроальбуминурией (рис. 2, см. на вклейке). Указанные морфологические изменения характеризуют начальные этапы формирования диффузного типа гломерулосклероза. Узелковый тип гломерулосклероза, считающийся более специфичным для СД, не выявлен ни в одном случае. Очевидно, это объясняется тем, что данный морфологический вариант изменений клубочков развивается на более поздних стадиях ДН [1, 11]. Одним из наиболее типичных признаков ДН считают расширение мезангия [12]. Количественно об этом процессе судят по соотношению объема мезангия к объему клубочка. Среди обследованных нами пациентов данное соотношение оказалось в среднем в 1,3 раза выше, чем в контроле (22,6 ±5,1 и 17,2 ± 2,9% соответственно, р = 0,0001). Среди больных СД отношение мезан- гий/клубочек было выше у больных с микроальбуминурией, чем у пациентов с нормальной ЭАМ (25,5 ± 3,8 и 17,2 ± 2,9% соответственно, р = 0,0001). В модели многофакторного регрессионного анализа предикторами объема мезангия оказались альбуминурия, НЬА)С и систолическое АД (Р-1,03, р-0,61 и р-0,60 соответственно; R2 = 0,51, F = 3,2, р = 0,05). Это согласуется с представлениями о ведущей роли гипергликемии и артериальной гипертензии в формировании диабетического гломерулосклероза [1].
Таблица 1 Морфологические признаки патологии клубочков у обследованных больных СД 1-го типа с начальными стадиями ДН
Признак |
Частота обнаружения |
Гипертрофия и гиперклеточность клубочков |
30 (85,7) |
Утолщение стенок капилляров |
27 (77,1) |
Расширение мезангия |
23 (65,7) |
Расширение капиллярных петель |
21 (60) |
Перигломерулярный склероз |
16 (45,7) |
Сужение просвета капсулы |
10 (28,6) |
Полное замещение отдельных клубочков соединительной тканью |
2 (5,7) |
Примечание. Здесь и в табл. 3 в скобках — процент.
Таблица 2. Соотношение основных типов клубочковых клеток (в %) у больных СД 1-го типа с норме- и микроальбуминурией
Тип клеток |
Группа обследованных |
контроль |
|
больные с нормоальбуминурией |
больные с микроальбуминурией |
||
Эндотелиоциты Мезангиоциты Подоциты |
46.1 ± 2,7 24.1 ± 2,2 29,7 ± 2,0 |
46.5 ± 2,8 27,0 ± 2,9* 26.5 ± 3,0* |
45,2 ± 0,8 24,9 ± 0,5 29,8 ± 0,9 |
Примечание. * — достоверное (р < 0,05) различие с контролем и с больными с нормоальбуминурией.
Клеточный состав клубочков у больных СД с нормоальбуминурией значимо не отличался от контроля (табл. 2). У пациентов с микроальбуминурией зафиксировано увеличение процента ме- зангиоцитов и снижение процента подоцитов в сравнении со здоровыми лицами (р = 0,003) и с больными с нормальной ЭАМ (р = 0,002). Эти данные соответствуют результатам исследований, в которых показано уменьшение абсолютного числа подоцитов в клубочках на ранних стадиях ДН [14, 15, 17]. Причиной снижения числа подоцитов считают подавление синтеза аЗ-01-интегрина [4], осуществляющего связь между подоцитами и гломерулярной БМ. Дефицит аЗ-01-интегрина приводит к отрыву подоцитов и их попаданию в мочу [10]. Другой причиной уменьшения числа подоцитов при СД может быть активация апоптоза этих клеток [16].
Процент подоцитов у обследованных больных отрицательно коррелировал с альбуминурией (г = - 0,57, р = 0,002), относительным объемом мезангия (г = -0,38, р = 0,04), длительностью СД (г = -0,36, р = 0,05) и СКФ (г = -0,47, р = 0,01). Последняя взаимосвязь может объясняться усилением отрыва подоцитов от гломерулярной базальной мембраны в условиях внутриклубочковой гиперфильтрации и гипертензии. В модели пошагового регрессионного анализа значимыми предикторами числа подоцитов оказались длительность СД и суточная потеря белка с мочой (0 = -0,45 и 0 = -0,56; R2 = 0,40, F = 4,8, р = 0,01). Поскольку подоциты играют важнейшую роль в обеспечении селективной проницаемости почечного фильтра, связь между снижением числа подоцитов и увеличением альбуминурии может носить причинно-следственный характер. Проспективные наблюдения показали, что уменьшение количества подоцитов является предвестником прогрессирования ДН [7].
Изменения канальцевого аппарата нефронов, как и изменения клубочков, зафиксированы у всех обследованных больных (табл. 3). Основным вариантом патологии канальцев являлась мелко- и средневакуольная дистрофия. В части случаев дистрофия сочеталась с атрофическими изменениями в виде уплощения тубулярного эпителия и расширения просвета канальцев. Атрофия канальцев наблюдалась у больных с артериальной гипертензией, микро- и макроальбуминурией. Современные исследования свидетельствуют, что изменения канальцевых клеток при СД индуцирует гипергликемия. Повреждение канальцевого эпителия при этом связано с активацией фактора NF-kappaB и с продукцией провоспалительных цитокинов [9]. Патогенное влияние на эпителиоциты канальцев оказывают поздние продукты гликирования [18]. Большую роль в развитии атрофических изменений канальцев при СД может играть апоптоз канальцевых клеток [3].
Нарушение функции эпителиоцитов канальцев рассматривается как важный фактор в развитии интерстициального склероза [6]. В обследованной группе склероз интерстиция, наиболее выраженный в мозговом веществе, был зафиксирован у 9(25,7%) пациентов. У всех больных с формирующимся интерстициальным склерозом выявлена повышенная ЭАМ. Среднее значение доли интерстиция у больных СД составило 8,6 ± 2,0%, в контроле — 10,2 ± 1,4% (р — 0,02). Очевидно, уменьшение доли интерстиция в корковом веществе у больных СД носит относительный характер и связано с увеличением площади, занимаемой клубочками и канальцами.
При исследовании сосудов у 21 (60%) пациента выявлено утолщение стенок артериол. У 12 из этих больных имели место подъемы АД в анамнезе или постоянная артериальная гипертензия. Вместе с тем у остальных пациентов с артериолосклерозом утолщение стенок сосудов развилось при нормальном уровне АД. Это подтверждает данные других исследователей [13] о том, что изменения артериол при СД могут развиваться даже в отсутствие артериальной гипертензии. Все больные с артериолосклерозом и нормальным АД имели микро- или макроальбуминурию.
Ультраструктурные изменения. При изучении структур клубочков в электронном микроскопе у всех обследованных больных выявлены изменения гломерулярной БМ. У пациентов с небольшой давностью СД и нормоальбуминурией прослеживалось диффузное утолщение БМ, однако ее структура в большинстве случаев была сохранена (рис. 3). У больных с микроальбуминурией выявляли участки неравномерного утолщения, набухания и гомогенизации БМ (рис. 4). Средняя толщина БМ у пациентов с нормоальбуминурией незначительно превышала контроль (489 ± 94 р = 0,01). Различия с контролем у больных с микроальбуминурией оказались более выраженными (646 ± 113 нм, р = 0,00009). Толщина клубочковой БМ положительно коррелировала с альбуминурией р = 0,005), НвА|с р = 0,005) и гликемией натощак (г = 0,38, р = 0,05). В многофакторном анализе предикторами толщины клубочковой БМ оказались альбуминурия, возраст и гликемия натощак (р = 0,96, р = 0,54 и р = 0,58 соответственно). В сумме эти факторы объясняли 73% вариабельности признака (R2 = 0,73, F = 9,22, р = 0,22). Полученные данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи между качеством гликемического контроля, альбуминурией и изменениями клубочковой БМ на ранних стадиях ДН.
Таблица 3
Морфологические признаки патологии канальцев и интерстиция у обследованных больных СД 1-го типа с начальными стадиями
ДН |
|
Признак |
Частота обнаружения |
Вакуольная дистрофия эпителиоцитов канальцев Атрофические изменения эпителиоцитов канальцев Эозинофильно-белковые массы или белковые цилиндры в просвете канальцев Склероз интерстиция Отек интерстиция |
35 (100) 13 (37,1) 4 (11,4) 9 (25,7) 8 (22,9) |
При исследовании подоцитов у больных СД выявляли признаки дистрофических изменений: вакуолизацию и отек цитоплазмы, набухание органелл, уменьшение количества митохондрий, прикрепленных и свободных рибосом. У больных с микро- и макроальбуминурией наблюдали утолщение и частичное слияние малых отростков подоцитов. Количество малых отростков, рассчитанное на 7 мкм тестовой площади, оказалось достоверно пониженным в группе больных с микроальбуминурией по сравнению с контролем (9,2 ± 1,7 и 11,5 ± 1,5 соответственно,/? = 0,02) и с пациентами с нормальной ЭАМ (10,6 ± 1,4, р = 0,05). У пациентов с нормоальбуминурией достоверного увеличения толщины малых отростков не выявлено (581 ± 247 нм, р = 0,23). Установлена прямая корреляция между толщиной малых отростков и альбуминурией (г = 0,51, р = 0,02). В многофакторном анализе независимыми предикторами толщины малых отростков оказались альбуминурия и гликемия натощак (Р = 0,62 и р = 0,47, R2 = 0,51, F = 8,31, р= 0,005).
Как известно, малые отростки подоцитов формируют наружную часть гломерулярного фильтра и являются последним препятствием для выхода альбумина в ультрафильтрат, поэтому повреждение подоцитов с ретракцией малых отростков закономерно ассоциируется с повышением ЭАМ [2]. Ранее взаимосвязь между толщиной отростков подоцитов и альбуминурией была показана у больных СД 2-го типа [5, 17] и при экспериментальном СД [8]. Наши данные свидетельствуют о значимости изменений малых отростков подоцитов в развитии микроальбуминурии при СД 1-го типа.
При исследовании эндотелиоцитов капилляров отмечали набухание, фрагментацию и отшнуровку цитоплазмы этих клеток (так называемый клазма- тоз). В эндотелии обнаруживалось множество вакуолей. Количество фенестр эндотелия оказалось сниженным в группе больных с микроальбуминурией по сравнению с пациентами с нормальной ЭАМ и контролем (6,8 ± 1,8, 8,9 ± 2,2 и 9,9 ± 0,7 на 7 мкм тестовой площади соответственно, р = 0,03 и р = 0,003).
Изменения мезангиальных клеток у больных СД характеризовались набуханием и вакуолизацией цитоплазмы, появлением в ней липидных включений. У больных с повышенной ЭАМ нередко наблюдали расширение и отек мезангиального матрикса, накопление в нем коллагеновых волокон.
В цитоплазме эпителиоцитов проксимальных канальцев обнаружено большое количество вакуолей, набухание митохондрий, расширение цистерн гранулярного и гладкого эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи. У больных СД с микроальбуминурией отмечалось возрастание электронной плотности и размеров вторичных лизосом (рис. 5). Описанные явления подтверждают данные световой микроскопии о развитии дистрофических изменений в эпителиоцитах на самых ранних стадиях ДН, которые можно объяснить усиленной реабсорбционной нагрузкой канальцев при повышении проницаемости гломерулярного фильтра, а также изменениями метаболизма эпителиоцитов в условиях гипергликемии.
При исследовании тубулярной БМ отмечали ее диффузное или неравномерное утолщение, набухание, разволокнение. Средняя толщина БМ проксимального отдела нефрона составила 826 ± 152 нм у больных СД и 580 ± 63 нм в контроле (д = 0,002). Достоверно более утолщенной БМ канальцев была у пациентов с микроальбуминурией в сравнении с пациентами с нормальной ЭАМ (664 ± 224 и 843 ± 321 нм, р = 0,0001). При корреляционном анализе выявлены взаимосвязи между толщиной канальцевой БМ и альбуминурией (г = 0,43, р = 0,05), НЬА|С (г = 0,62, р = 0,01), гликемией натощак (г = 0,33, р = 0,13). В многофакторном регрессионном анализе установлено влияние уровня гликемии натощак и альбуминурии на толщину канальцевой БМ (0 = 0,82 и 0 = 0,60, R2 = 0,39, F = 3,44, р = 0,05). Таким образом, закономерности изменений тубулярной БМ оказались сходными с таковыми для БМ клубочков. Между толщиной клубочковой и канальцевой БМ прослеживалась прямая корреляция (г = 0,40, = 0,07).
Проведенные исследования
свидетельствуют, что при неудовлетворительном контроле гликемии структурные изменения в почках у больных СД 1-го типа начинают формироваться в первые годы заболевания, при нормальной ЭАМ. Выраженность структурных изменений в почках на ранних стадиях ДН зависит от качества контроля гликемии, длительности заболевания, величины альбуминурии и уровня АД.
Выводы
- Морфологические изменения в почках у больных СД 1-го типа появляются в первые годы болезни, при нормальном уровне альбуминурии и проявляются гипертрофией клубочков, склерозом стенки капилляров, дистрофией клеток клубочков и канальцев.
- С наличием микроальбуминурии у больных СД 1-го типа связаны следующие морфологические изменения:
- при световой микроскопии: увеличение объема мезангия клубочков, перигломерулярный склероз, уменьшение процента подоцитов в клубочках, атрофия эпителиоцитов канальцев, склероз интерстиция и артериол, полный склероз отдельных клубочков;
- при электронной микроскопии: утолщение и ретракция малых отростков подоцитов, утолщение и нарушение структуры клубочковых и канальцевых базальных мембран, уменьшение числа фе- нестр эндотелия в капиллярах клубочков.
- Выраженность изменений в почках на ранних стадиях ДН определяют гипергликемия, длительность СД, экскреция альбумина и уровень АД.
Список литературы
1. Дедов И. И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. -М., 2000.
2. Asanuma К., Mundel P.//Clin. Exp. Nephrol. -2003. -Vol. 7, N 4. -P. 255-259.
3. Bamri-Ezzjne S., Ao Z. J., Londono I. et al.//Lab. Invest. -2003. -Vol. 83, N 7. -P. 1069-1080.
4. Chen H. C, Chen С.A., Guh J. Y. et al.//Life Sci. -2000. -Vol. 67, N 19. -P. 2345-2353.
5. Dalla Vestra M., Masiero A., Roiter A. M. et al.//Diabetes. -2003. -Vol. 52, N 4. -P. 1031-1035.
6. Gilbert R. K, Cooper M. E.//Kidney Int. -1999. -Vol. 56, N 5. -P. 1627-1637.
7. Meyer Т. W., Bennett P. H., Nelson R. G.//Diabetologia. -1999. -Vol. 42, N 11. -P. 1341-1344.
8. Mifsud S. A., Allen T. J., Bertram J. F. et al.//Diabetologia. -2001. -Vol. 44, N 7. -P. 878-882.
9. Morcos M., Sayed A. A., Bierhaus A. et al.//Diabetes. -2002. -Vol. 51, N 12. -P. 3532-3544.
10. Nakamura Т., Ushiyama C, Suzuki S. et al.//Nephrol. Dial. Transplant. -2000. -Vol. 15, N 9. -P. 1379-1383.
11. Olsen S.//The Kidney and Hypertension in Diabetes Mellitus/Ed. С. Е. Mogensen. -Boston, 1994. -P. 141-150.
12. Osterby R.//Diabetologia. -1992. -Vol. 35, N 9. -P. 803-812.
13. Osterby R, Hartmann A., Bangstad H. J.//Diabetologia. -2002.-Vol. 45, N 4. -P. 542-549.
14. Pagtalunan M. К, Miller P. L, Jumping-Eagle S. et al.//J. Clin. Invest -1997. -Vol. 99, N 2. -P. 342-348.
15. Steffes M. W., Schmidt D., McCrery R. et al.//Kidney Int. -2001. -Vol. 59, N 6. -P. 2104-2113.
16. Susztak K., Raff A. C, Schiffer M., Bottinger E. P.//Diabetes. -2006. -Vol. 55, N 1. -P. 225-233.
17. White K. E., Bilous R. W., Dlablopsies Study Group//Nephrol. Dial. Transplant. -2004. -Vol. 19. N 6. -P. 1437-1440.
18. Yamagishl S., Inagakl Y., Okamoto T. et al.//Kidney Int. -2003.-Vol. 63, N 2. -P. 464-473.
Об авторах
И. А. БондарьНовосибирский государственный медицинский университет
Россия
В. В. Климонтов
Новосибирский государственный медицинский университет
Россия
А. П. Надеев
Новосибирский государственный медицинский университет
Россия
Н. П. Бгатова
НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН
Россия
Рецензия
Для цитирования:
Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П., Бгатова Н.П. Начальные изменения в почках у больных сахарным диабетом 1-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2007;53(5):3-8.
For citation:
Bondar I.A., Klimontov V.V., Nadeyev A.P., Bgatova N.P. Early renal changes in type 1 diabetes. Problems of Endocrinology. 2007;53(5):3-8. (In Russ.)