Diabeton MR in the treatment of type 2 diabetes

Cover Page

Abstract


Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is recognized as a non-infectious epidemic of our time. According to the WHO, in 2007 there were about 246 million patients with diabetes in the world, experts predict that by 2025 there will be about 380 million, of which more than 90% will be patients with type 2 diabetes [23]. The age of patients at the time of the onset of T2DM is gradually decreasing, there is an alarming increase in the risk of developing this disease in young people, adolescents and children [1]. The study of the pathophysiological basis for the development of T2DM made it possible to present the future extent of its prevalence and their causes.


Сахарный диабет 2-го типа (СД2) признан неинфекционной эпидемией современности. Поданным ВОЗ, в 2007 г. в мире насчитывалось около 246 млн больных СД, эксперты прогнозируют, что к 2025 г. их будет около 380 млн, из которых более 90% составят больные СД2 [23]. Возраст больных на момент дебюта СД2 постепенно уменьшается, отмечается тревожное повышение риска развития этого заболевания у молодых людей, подростков и детей [1]. Изучение патофизиологических основ развития СД2 дало возможность представления будущих масштабов его распространенности и их причин.

В 90-х годах прошлого столетия эксперты ВОЗ предложили использовать новый термин — "предиабет", который объединяет 2 вида нарушений: нарушенную гликемию натощак (НГН) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). В целом НТГ встречается в 2 раза чаще, чем НГН. По данным австралийского ученого Р. Zimmet, распространенность НТГ в популяции взрослого населения западных стран составляет от 10 до 25%. Отмечается интересная закономерность: частота НТГ, как среди мужчин, так и среди женщин, прогрессирующе увеличивается с возрастом, но в целом выше среди женщин старшей возрастной группы. НГН чаще встречается у мужчин среднего возраста. Согласно данным Международной федерации диабета, во всем мире 314 млн человек имеют "предиабет", и, по прогнозам, через 15 лет их число увеличится в 1,5 раза и составит около 500 млн [2].

Установлено, что частота развития СД у пациентов с НТГ и НГН примерно одинаковая. Поскольку НТГ более распространено в популяциях, чем НГН, то именно с этим состоянием связано большее число новых случаев СД. По данным эпидемиологических исследований, в группе пациентов с НТГ развитие СД2 зависит от возраста, расовой принадлежности, степени ожирения и в среднем составляет 5% в год (от 3,6 до 8,7%). При 5-летнем наблюдении эта цифра увеличивается до 35— 40%, а при сочетании НТГ и НГН — до 65% [3]. Как показали эпидемиологические исследования, НТГ является независимым фактором риска преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Частота развития ишемической болезни сердца у пациентов с НТГ в 2 раза выше, а смертность от ССЗ в 1,5 раза выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена [9, 10, 20]. Таким образом, именно за счет увеличения прогрессии предиабета в СД2 будет возрастать количество пациентов как с СД2, так и с ССЗ.

Частота развития сердечно-сосудистой патологии у лиц с СД2 в 4 раза выше по сравнению с лицами без СД. Основной причиной инвалидизации и смертности больных СД2 являются макрососуди- стые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность) [4]. Эпидемиологические исследования показали, что в дебюте СД2 около 50% больных уже имеют макро- и микросо- судистые осложнения. Возможно, это результат того, что метаболические нарушения возникают гораздо раньше первых клинических проявлений СД и к моменту постановки диагноза приводят к необратимым сосудистым изменениям. Проспективное исследование UKPDS [27] показало, что к моменту клинической манифестации СД всего 50— 60% от всего количества р-клеток поджелудочной железы продолжают нормально вырабатывать инсулин. Дальнейшее наблюдение за пациентами, включенными в UK.PDS, подтвердило, что, несмотря на применение сахароснижающей терапии, заболевание прогрессирует. При этом за 5—7 лет до его клинического проявления активно функционируют до 75% р-клеток поджелудочной железы. Именно этот период представляется наиболее значимым для предотвращения дальнейшей потери инсулинсекреторной способности р-клеток. Ведущим моментом патогенеза диабетических сосудистых осложнений и прогрессирующего снижения функции р-клеток является развитие окислительного стресса. Повышение продукции свободных радикалов и ослабление антиоксидантной защиты стимулируют окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с СД2, запуская процесс атеросклероза. Кроме этого, окислительный стресс и повышенное накопление продуктов гликирования приводят к развитию дисфункции эндотелия, тем самым быстро приводя к микро- циркуляторным повреждениям. Очевидно, нарушения в метаболических процессах, ведущие к развитию СД и ССЗ, возникают за 10—12 лет до манифестации самого диабета [26].

Введение понятия "метаболический синдром" является одним из важных факторов, определяющих перспективу профилактических действий в отношении пациентов с высоким риском СД2 и ССЗ. Согласно современным взглядам, метаболический синдром представляет собой сочетание абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии (гипертриглицеридемия, увеличение атерогенных ЛПНП и низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности), инсули- норезистентности, гиперинсулинемии, нарушений

Гипергликемия

I

Аутоокисление глюкозы

I

Образование конечных продуктов поздней стадии гликирования I

Окисление ЛПНП t

Окислительный стресс

Адгезия лейкоцитов | Образование пенистых клеток t

I

Атеросклероз

I

N0 4- Простагландин F 4- Тромбоксан А 4-

I

Дисфункция эндотелия

I

Сорбитоловый путь

I

Антиоксидантная защита 4-

Активация тромбообразования

Сосудистые осложнения

системы гемостаза и углеводного обмена (предиабет или СД). Клиническая значимость этих нарушений заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие СД2 и атеросклеротических сосудистых заболеваний. Так, по современным данным, риск развития СД2 у пациентов с метаболическим синдромом в 5—9 раз выше, риск инсульта и коронарной болезни сердца в 3 раза выше, чем при его отсутствии [11]. Таким образом, помимо гипергликемии, артериальной гипертензии и ассоциированных классических сосудистых факторов риска, гиперкоагуляция, окислительный стресс и нарушение функции эндотелия являются ведущими причинами развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД (рис. 1).

Поэтому, учитывая темпы роста скрытых нарушений углеводного обмена — НТГ и НГН с ускоренной конверсией в СД2, сочетающегося с ожирением, прогрессирующим атеросклерозом и артериальной гипертонией, вопрос о своевременной диагностике и терапии этих состояний становится весьма актуальным. Необходимо помнить, что начинать лечение СД2 следует на возможно более ранних стадиях, чтобы предотвратить дальнейшее снижение инсулинсекреторной способности 0- клеток и развитие тяжелых ССЗ [28].

Производные сульфонилмочевины используются для лечения СД2 уже более 50 лет. В последние годы созданы новые высокоэффективные препараты, обладающие уникальными свойствами. Одним из них является диабетон МВ, производимый фармацевтической группой "Servier". Этот препарат имеет в качестве действующего начала гликлазид. Уникальная фармакологическая форма диабетона МВ обеспечивает постепенное высвобождение лекарственной субстанции в течение суток при однократном приеме перед завтраком.

Инновационная форма диабетона МВ была создана, чтобы обеспечить высвобождение активного действующего вещества в соответствии с колебаниями уровня гликемии у больных СД2 в течение суток. Активное вещество диабетона МВ — глик- лазид — помещено в гидрофильный матрикс, состоящий из волокон гипромелозы. При взаимодействии с желудочно-кишечным соком гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению препарата. Для диабетона МВ характерна уравновешенная фармакокинетика. Максимальная концентрация отмечается в дневное время с постепенным снижением ночью. Биодоступность препарата составляет 96,7%. Период полувыведения 17 ч. Диабетон МВ метаболизируется в печени путем гидроксилирования с образованием 7 неактивных метаболитов. Выводится через почки и желудочно-кишечный тракт.

При оценке препаратов — производных сульфонилмочевины побочными явлениями считаются гипогликемия и прибавка массы тела. Риск гипогликемии при лечении диабетоном МВ минимален и составляет менее 5%. В многочисленных клинических исследованиях эти состояния были расценены как гипогликемии по симптомам. Истинные гипогликемии, подтвержденные лабораторно, встречались еще реже. Дополнительное, но весьма важное преимущество диабетона МВ, — его нейтральность в отношении массы тела пациентов. При 2-летней терапии диабетоном МВ не отмечено значимого увеличения массы тела у больных как с ожирением, так и с нормальной исходной массой тела [11, 30, 24].

Однократный прием всей дозы диабетона МВ утром обеспечивает устойчивый сахароснижающий эффект в течение суток. Одним из уникальных свойств препарата является его доказанная способность восстанавливать ранний пик секреции инсулина у больных с впервые выявленным СД2. В отличие от глибенкламида при введении диабетона МВ фиксируется восстановление этого пика на 10-й минуте. Наблюдаемый эффект зависит от уровня глюкозы в крови, т. е. уровень секреции инсулина, обусловленный приемом препарата, регулируется гликемией [16].

В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что диабетон МВ не только восстанавливает первую фазу секреции инсулина, но и улучшает прандиальный контроль гликемии и уменьшает постпрандиальное повышение уровня инсулина. Причем высвобождение препарата происходит не в связи с приемом пищи, а в соответствии с уровнем гликемии, чем обеспечивается более физиологичная секреция инсулина в дневное время [8, 13].

Установлено, что производные сульфонилмочевины по-разному связываются с рецепторами АТФ-зависимых калиевых каналов в зависимости от наличия или отсутствия в их химической структуре сульфамидных и бензамидных групп. По этой причине глибенкламид и меглитинид связываются с калиевыми каналами как 0-клетки, так и кардиомиоцита, а диабетон МВ селективно взаимодействует только с рецептором 0-клетки. На основании полученных сравнительных данных был сделан важный вывод, что диабетон МВ обладает высокой селективностью к рецепторам сульфонилмочевины Р-клеток, что определяет его действие только на уровне АТФ-зависимых калиевых каналов поджелудочной железы [19].

Диабетон МВ, избирательно взаимодействуя с рецепторами р-клеток поджелудочной железы, образует обратимую связь в отличие от практически необратимой связи глибенкламида и глимепирида. При низкой обратимости связи производных сульфонилмочевины с рецептором имеется пролонгированная секретогенная активность, которая может определять высокий риск развития гипогликемии, увеличение массы тела пациента, истощение и гибель р-клеток. Обратимость связывания диабетона МВ с рецептором, образование неактивных метаболитов препарата и быстрое их выведение определяют его оптимальную переносимость и безопасность при лечении пациентов с СД2.

Главным преимуществом диабетона МВ являются плейотропные эффекты, не зависящие от уровня гликемии. Поскольку в развитии СД2 важную роль играет не только нарушение секреции инсулина, но и развитие периферической инсулино- резистентности, т. е. сниженной чувствительности к инсулину инсулинзависимых тканей, то особое значение приобретает способность диабетона МВ обеспечивать улучшение чувствительности тканей к инсулину. Этот эффект наиболее выражен в мышечной ткани и печени — основных мишенях развивающейся инсулинрезистентности. Результаты проведенных исследований показали, что у пациентов с СД2 диабетон МВ повышает активность гликогенсинтетазы в скелетной мускулатуре и одновременно улучшает инсулинопосредованную утилизацию глюкозы [17]. Эти эффекты являются прямыми, не зависят от снижения глюкозотоксич- ности на фоне терапии, поскольку активность гликогенсинтетазы повышается, несмотря на неизмененную киназную активность рецепторов инсулина [22]. Диабетон МВ также подавляет выработку глюкозы в печени при гипергликемии независимо от концентрации инсулина в портальной вене [7].

Помимо эффективного контроля уровня гликемии и отличной переносимости, диабетон МВ благодаря наличию дополнительных свойств препятствует ключевым этапам патогенеза сосудистых ос-

Доказанные эффекты диабетона МВ

Эффект                                  Клиническое проявление

Влияние на окисли- Повышение антиоксидантной активности тельный стресс Уменьшение выраженности окисления ЛПНП

Повышение окислительного статуса плазмы крови

Увеличение выживаемости р-клеток поджелудочной железы

Уменьшение проатерогенных факторов Влияние на тромбо- Снижение гиперкоагуляции образование         Снижение гиперактивности тромбоцитов

Влияние на дис-          Снижение адгезивных свойств моноци-

функцию эндотелия тов, нейтрофилов и лейкоцитов

Сохранение функции эндотелия

Влияние на ретино- Уменьшение прогрессирования ретинопа- патию   тии

глюкозы             глюкозы           ГЛЮКОЗЫ+ ГЛЮКОЗЫ+

глибенкламид

диабетон МВ

 

ложнений (см. таблицу). В сочетании с длительным контролем уровня гликемии эти свойства дают возможность лучшей защиты сосудов и р-клеток поджелудочной железы, обеспечиваемой диабетоном МВ, по сравнению с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Суть этих уникальных преимуществ заключается в способности диабетона МВ уменьшать выраженность окислительного стресса и тем самым сдерживать прогрессирование как СД, так и ССЗ.

Исследования влияния окислительного стресса на р-клетки выявили, что последние наиболее чувствительны к его вредному воздействию по сравнению с другими тканями из-за относительно низкого уровня экспрессии антиоксидантных белков р- клетки. Кроме того, окислительный стресс приводит к повышению уровня апоптоза р-клеток и, следовательно, вносит свой вклад в прогрессирующее нарушение инсулинсекреторной функции у больных СД (рис. 2) [18]. Проведенные исследования показали, что диабетон МВ оказывает значимое защитное действие на поврежденные клетки поджелудочной железы в отличие от других производных сульфонилмочевины за счет уменьшения выраженности окислительного стресса [19].

Одной из основных причин ускоренного развития атеросклероза при СД2 является перекисное окисление липидов вследствие повышенной продукции свободных радикалов и снижение антиоксидантной активности.

В отличие от других препаратов сульфонилмочевины диабетон МВ обладает способностью повышать устойчивость липидов к перекисному окислению. Результаты экспериментов, проводившихся in vitro под руководством проф. O’Brien, продемонстрировали уникальные антиоксидантные свойства диабетона МВ, нехарактерные для других препаратов сульфонилмочевины [21]. Сравнение активности каждого препарата проводилось путем определения устойчивости ЛПНП к окислению (рис. 3).

На приведенном графике наглядно продемонстрировано, как диабетон МВ в терапевтической концентрации значительно повышает время задержки окисления ЛПНП (время задержки между

По оси ординат — время задержки окисления ЛПНП.

воздействием меди и началом окисления). Этот эффект не наблюдается при приеме других исследуемых препаратов сульфонилмочевины (глибенкла- мид, глимепирид, глипизид, толбутамид).

Повышение устойчивости к окислению ЛПНП является чрезвычайно важным свойством диабетона МВ, так как окисленные ЛПНП способствуют развитию атеросклероза посредством нескольких механизмов, включающих формирование пенистых клеток в результате нарушения регуляции фагоцитоза в макрофагах; повышение адгезии к эндотелию сосудов вследствие увеличения экспрессии клетками адгезивных молекул и стимуляции синтеза проатерогенных факторов, таких как факторы роста и цитокины. Клинические исследования показали, что диабетон МВ дает антиатероген- ный эффект за счет ингибирования двух ключевых процессов развития атеромы — перекисного окисления липидов и адгезии моноцитов к эндотелию [25].

Окислительный стресс, гипергликемия и накопление конечных продуктов метаболизма глюкозы у пациентов с СД также приводят к развитию дисфункции эндотелия и ускорению процессов атеросклероза. Клинически это проявляется в быстром развитии и прогрессировании диабетической ретинопатии, нефропатии и нейропатии. Диабетон МВ благодаря своей способности уменьшать выраженность и проявления окислительного стресса оказывает защитное действие в отношении эндотелия всех сосудов, снижает выраженность микроальбуминурии, замедляет прогрессирование ретинопатии [12].

Гиперкоагуляция с одновременным повышением активации тромбоцитов и нарушением структуры и лизиса фибрина — типичные нарушения гемостаза, характерные для пациентов с СД. Повышенный уровень фибриногена, фактора VII и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) являются основными маркерами этого патологического процесса. Клиническая значимость развития повышенной вязкости крови и склонности к тромбооб- разованию у пациентов с СД2 проявляется в ускоренном развитии микро- и макрососудистых осложнений, а также в повышении частоты заболеваемости и смертности от ССЗ [6].

Диабетон МВ обладает уникальными свойствами, препятствующими образованию тромбов у пациентов с СД2. В исследованиях было показано, что диабетон МВ препятствует процессу тромбооб- разования у больных СД2 за счет снижения агрегации тромбоцитов, влияния на структуру фибриновой сети и повышения активности тканевого активатора плазминогена независимо от уровня контроля гликемии [14, 15].

Таким образом, диабетон МВ является препаратом 1 -го выбора как для лечения пациентов с впервые выявленным СД2, так и для больных с уже имеющимися сосудистыми осложнениями и пожилых пациентов с СД2, поскольку обеспечивает оптимальный метаболический контроль, восстанавливает физиологические механизмы секреции инсулина; в связи со своей высокой селективностью не оказывает отрицательного влияния на состояние миокарда, удобен в применении и безопасен в отношении риска развития гипогликемических состояний. Кроме того, диабетон МВ дает уникальные плейотропные эффекты, не зависящие от уровня гликемии, такие как снижение выраженности окислительного стресса, защита р-клеток поджелудочной железы и сосудов, эффективное анти- атеросклеротическое действие. Благодаря этим эффектам препарат способен улучшать прогноз у пациентов с СД2. Именно поэтому диабетон МВ был выбран для самого крупного многофакторного исследования, когда-либо проводившегося в диабе- тологии, — ADVANCE, окончательные результаты которого будут представлены в 2008 г. Следует особо отметить, что исследование ADVANCE было инициировано независимой международной организацией, включающей в себя экспертов как в области диабета, так и в области сосудистой патологии.

V. N. Shishkova

State Research Center for Preventive Medicine of Roszdrav

Author for correspondence.
Email: probl@endojournals.ru

Russian Federation

  1. Дедов И. И., Ремизов О. В., Петеркова В. А. // Сахарный диабет. - 2001. - № 4. - С. 26-31.
  2. Дедов И. П., Чазова Т. Е., Сунцов Ю. И. Эпидемиология сахарного диабета. - М., 2003.
  3. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет. - М., 2003.
  4. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. - М., 2006.
  5. Мамедов М. II. Метаболический синдром - больше, чем сочетание факторов риска: принципы диагностики и лечения: Пособие для врачей. - М., 2006
  6. American Diabetes Association. Role of cardiovascular risk factors in prevention and treatment of macrovascular disease in diabetes //Diabetes Care. - 19S9. - Vol. 12. - P. 573-579.
  7. Bak J., Schmitz O., Niels S. et al. // Diabetes. - 1989. - Vol. 38-P. 1343-1350.
  8. Bruttomesso D., Pianta A., Verio A. et al. // Diabetes. - 1999. -Vol. 48. - P. 99-105.
  9. Countinho M., Gentein Н. C. et al. // Diabetes Care. - 1999. -Vol. 22. - P. 233-240.
  10. The DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality, comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria // Arch. Intern. Med. - 2001. - Vol. 161. - P. 397-404.
  11. Droln P. and the Diamicron MR Study Group // J. Diabet. Complications. - 2000. - Vol. 14. - P. 185-191.
  12. Fava D., Cassone-Faldetta M., Laurenti O. et al. // Diabet. Med. - 2002. - Vol. 19. - P. 752-757
  13. Francilford М., Frey N.. Paralre М. et al. // J. Nutr. Hlth Aging. - 2001. - Vol. 5, spec. N. - P. 14.
  14. Fu Z, Yan Т.. Chen Y. J. et al. // Metabolism. - 1992. -Vol. 41.-P. 33-35.
  15. Gram J., Jespersen J., Kold A. // Metabolism. - 1988. - Vol. 37. - P. 937-943.
  16. Grcgorio F., Ambrosi F., Cristallini S. et al. // Diabet. Res. Clin. Prac. - 1992. - Vol. 18. - P. 197-206.
  17. Johnson A., Argyrakl M., Thow Jr. et al. // Diabet. Med. - 1991.-Vol. 8. -P. 243-253.
  18. Kaneto H., Fujii J., Myint T. et al. // Biochem. J. - 1996. - Vol. 320 - P. 885-863.
  19. Kimoto K., Suzuki K., Kizaki T. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 303. - P. 112-119.
  20. Leschke M., Schwenk B. et al. // Clin. Res. Cardiol. - 2006. -Vol.95. N 1.-P. 93-102.
  21. O'Brien R. C, Luo M., Balaz N. et al. //J. Diabet. Complications. - 2000. - Vol. 14. - P. 201-206.
  22. Riccio A., Lisato G., Vigili de Kreutzenberg S. et al. // Metabolism. - 1996. - Vol. 45. - P. 1196-1202.
  23. Sarah Wild, Goika Roglic et al. // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27.-P. 1047-1053.
  24. Schemthaner G., Di Vario U., Grimaldi A. // Diabetologia. - 2003. - Vol. 46. - Suppl. 2. - P. A28.
  25. Serrl O., Roussin A., Buithieu J. et al. Submitted to the EASD 2004.
  26. Steven E., Kahn С. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. N 9. - P. 4047-4058.
  27. The UKPDS Group. UK prospective diabetes study 16: overview of six year therapy of type 2 diabetes - a progressive disease // Diabetes. - 1995. - Vol. 44. - P. 1249-1258.
  28. Wallace T. M., Matthews D. R. // Textbook of Diabetes / Eds J. С Pickup, G. Williams. - 3-nd Ed. - Oxford, 2005. -P. 45-18.
  29. Wascher Tc, Boes V. // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45. - Suppl. 2. - P. A 275.
  30. Zurro H. I, Lavielle R. // Сurr. Med. Res. Opin. - 1986.- Vol. 10. - P. 351-358.

Views

Abstract - 1

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2008 Shishkova V.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies