Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

О диабетогенном действии ксантуреновой кислоты

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Статья посвящена обзору диабетогенного действия ксантуреновой кислоты.

Для цитирования:


Мейрамов Г.Г., Конерт К.Д., Мейрамова А.Г. О диабетогенном действии ксантуреновой кислоты. Проблемы Эндокринологии. 2001;47(1):39-44.

For citation:


Meiramov G.G., Konert K.D., Meiramova A.G. Diabetogenic effect of xanthurenic acid. Problems of Endocrinology. 2001;47(1):39-44. (In Russ.)

В 1935 г. L. Musajo и соавт. сообщили о синтезе ксантуреновой кислоты. Это химическое вещество было выделено из мочи экспериментальных животных и идентифицировано как 4,8- дигидрооксихинолин-2-карбоновая кислота [55]. Химическая формула C10H7NO4.

Это соединение заинтересовало группу исследователей во главе с S. Lepkovsky и соавт. [47]. В условиях накопления в организме избыточного количества жирных кислот и триптофана на фоне дефицита витамина В6 (пиридоксин) отмечалось усиленное образование ксантуреновой кислоты в тканях. Это сопровождалось появлением у животных признаков, характерных для сахарного диабета [28, 32, 33, 37, 71].

Ксантуреновая кислота является продуктом измененного обмена триптофана, в обычных условиях подвергающегося ме- таболизации по серотониновому и кинурениновому путям (рис. 1), которые при этом завершаются формированием соответственно 5-оксииндолуксусной кислоты и НАДФ [30]. Недостаток пиридоксаль-5-фосфата (П-5-Ф), вызываемый дефицитом витамина В6, ведет к угнетению 5-окситриптофандекарбок- силазы и кинурениназы, что сопровождается подавлением процессов метаболизации по обоим путям. В результате образуются 4 соединения: ксантуреновая кислота и 8-оксихинальдин из

  • оксикинуренина, а также кинуреновая и оксикинуреновая кислоты из кинуренина [21, 49, 64, 76].

Ключевыми ферментами в образовании ксантуреновой кислоты являются кинуренинаминотрансфераза и окситриптофандекарбоксилаза, коферментом которых служит П-5-Ф [49, 65]. Под влиянием кинуренинаминотрансферазы из 3-оксикинуренина образуется ксантуреновая кислота. При недостаточности в организме П-5-Ф образование серотонина снижается, а синтез ксантуреновой и кинуреновой кислот возрастает [47, 68]. Однако здесь возникает, казалось бы, противоречие: почему дефицит П-5-Ф тормозит синтез серотонина и стимулирует образование ксантуреновой кислоты? С одной стороны, это объясняется тем, что пиридоксалевые ферменты системы межуточного обмена триптофана по-разному реагируют на дефицит П-5- Ф: если активность кинурениназы снижается на 83%, то кинуренинаминотрансферазы - всего на 42% [76]. С другой стороны, при изучении локализации ферментных систем в клетках печени и почек было установлено, что кинуренинаминотрансфераза находится как в митохондриях, так и в растворимой части клетки, тогда как кинурениназа - только в растворимой части клетки. При недостатке П-5-Ф в организме содержание этих двух ферментов в растворимой части клетки существенно снижается, а уровень митохондриальной кинуренинаминотрансферазы остается прежним [44]. Этим объясняется увеличение выделения с мочой ксантуреновой кислоты. Впервые повышенные количества ксантуреновой кислоты были обнаружены в моче белых крыс, содержавшихся на рационе, богатом триптофаном и лишенном витамина В6. Добавление витамина к пище сопровождалось исчезновением ксантуреновой кислоты из мочи [30, 70]. Однако при далеко зашедшем авитаминозе В6 происходит снижение активности кинуренинаминотрансферазы, что сопровождается уменьшением ее выделения с мочой [78]. Позднее ксантуреновая кислота была обнаружена в моче у кроликов, собак, морских свинок и у человека [21, 23, 28].

Повышенное выделение ксантуреновой кислоты с мочой отмечается у больных сахарным диабетом в среднем и пожилом возрасте. У лиц пожилого возраста [20] с мочой выделяются повышенные количества ксантуреновой и кинуреновой кислот.

<- угнетение активности

Ч-- незначительное угнетение активности

ч- - сохранение активности

Несмотря на то что дополнительным введением пиридоксина в организм можно снизить уровень этих веществ в моче, полной нормализации их выделения добиться не удается [20]. Выделение ксантуреновой кислоты из организма идет через почки. Средняя концентрация ее в организме здоровых лиц в суточной моче колеблется от 2,1 до 8,8 мг [64].

Дефицит П-5-Ф в организме развивается в результате недостатка витамина В6 в пище или вследствие нарушений синтеза П-

  • Ф из витамина В6. Синтез ксантуреновой кислоты усиливается при употреблении пищи, обогащенной насыщенными жирными кислотами и казеином. Известны 2 ферментные системы, которые обеспечивают биосинтез П-5-Ф: пиридоксинфосфа- токсидаза (ПФО) и пиридоксинкиназа. Диета, обогащенная насыщенными жирными кислотами, способствует снижению активности ПФО в печени [56], которая может быть восстановлена введением в организм витамина В2, являющегося коферментом ПФО. При изучении возрастных сдвигов межуточного обмена триптофана обратили внимание на то, что у новорожденных в первые 4 дня жизни производные кинуренинового пути в моче не обнаруживаются [6]. В период с 5-го по 20-й день жизни в моче уже выявляются следы ксантуреновой кислоты. Нагрузка а-триптофаном не повышает выделения ксантуреновой кислоты у грудных детей [7], но увеличивает его у младенцев, отнятых от груди, а также у детей в возрасте 4-6 лет [61]. У людей в возрасте 70 лет и старше образование кинуренина ускорено. Нагрузка а-триптофаном в количестве 100 мг/кг в большинстве случаев сопровождается обильным выделением ксантуреновой кислоты. Введением пиридоксина удается нормализовать ее выделение улиц пожилого возраста [66]. Изменение межуточного обмена триптофана наблюдается у беременных женщин [67]. Нагрузка а-триптофаном сопровождается у них увеличенным выделением ксантуреновой кислоты с мочой [5, 74]. Введение а- триптофана в количестве 100 мг/кг при беременности сопровождалось увеличенным выделением не только ксантуреновой, но и кинуреновой кислоты [19]. При этом повышенное выделение ксантуреновой кислоты обнаруживалось на протяжении всего периода беременности, а увеличение выделения кинуреновой кислоты наблюдалось главным образом в первые 3 мес [19]. Усиленную экскрецию ксантуреновой кислоты, наблюдаемую при беременности после нагрузки триптофаном, удалось снизить введением пиридоксина [74, 75]. По-видимому, повышенное выделение ксантуреновой кислоты является признаком недостатка витамина В6 в организме, значительный дефицит которого обнаружен у больных диабетом [15, 16].

В большинстве случаев нарушения межуточного обмена проявляются в виде усиленного расщепления триптофана с образованием избыточных количеств ксантуреновой кислоты. Причиной нарушенного межуточного обмена триптофана является недостаточное содержание П-5-Ф в организме [68].

  1. Y. Kotake [37] в 1957 г. исследовал процессы образования ксантуреновой кислоты в организме и ее выделение. Им были использованы различные натриевые соли жирных кислот и триптофан, которые одномоментно вводили крысам интраперитонеально. Наибольший эффект образования и выделения с мочой ксантуреновой кислоты (10,49 мг) был отмечен при использовании состава триптофан + олеиновая кислота, наименьший (1,6 мг) - при введении одного триптофана. Уровень экскреции ксантуреновой кислоты при введении в организм жирных кислот в комбинации с триптофаном Составил: триптофан + ацетат - 5,37 мг, триптофан + пропионовая кислота - 8,79 мг, триптофан + масляная кислота - 9,87 мг, триптофан + валериановая кислота - 9,64 мг, триптофан + пальмитиновая кислота - 9,61 мг, триптофан + стеариновая кислота - 8,57 мг.

Приближая условия опыта к более естественным, Y. Kotake [37] рекомендовал специфическую диету, усиливающую образование ксантуреновой кислоты, что приводило к развитию диабета. Процентный состав диеты был следующим: казеин - 22, солевая микстура McCollumn - 6, агар-агар - 3, дрожжи - 2, масло - 10, сахар - 5, крахмал - 52. Данная диета включала в свой состав большинство вышеназванных жирных кислот, каждая из которых вызывала увеличение экскреции ксантурсно- вой кислоты с мочой в 3,5-6,5 раза по сравнению с диетой, содержавшей только триптофан.

Показано, что биосинтез П-5-Ф зависит от содержания жира или жирных кислот в пище: при употреблении жирной пищи активность пиридоксальаминотрансферазы печени у интактных крыс снижается [56]. За счет ускорения кинуренинового пути обмена триптофана его диабетогенные метаболиты могут накапливаться при стрессе [1-3]. Между тем инъекция 10 мг витамина В6 в условиях опыта уменьшала экскрецию ксантуреновой кислоты до 2,03 мг [41]. Без введения витамина В6 количество выделенной за 24 ч у крыс кислоты составило 8,42 мг. Y. Kotake в 1968 г. установил, что жирные кислоты подавляют образование П-5-Ф из витамина В6 и тем самым инициируют нарушения триптофанового обмена, что усиливает образование ксантуреновой кислоты. Внутрибрюшинное введение мышам 200 мг/кг эндогенно образуемой ксантуреновой кислоты сопровождалось развитием сахарного диабета [40]. Удалось получить временную гипергликемию у кроликов путем введения им ксантуреновой кислоты [39]. Однако синтетическая ксантуреновая кислота в дозе 200 мг/кг не вызывала у собак и кроликов развития диабета [77]. В то же время, если животные предварительно получали большое количество жира, то назначение ксантуреновой или кинуреновой кислоты сопровождалось гипергликемией и развитием гистологических изменений, типичных для экспериментального сахарного диабета [29, 48, 49, 73, 77]. Между тем не удалось вызвать нарушения углеводного обмена у крыс и кроликов при однократном или повторном назначении им ксантуреновой кислоты или при содержании их на диете, лишенной витамина В6 [22].

Использование диеты, содержавшей триптофан в количестве 10 мг/кг, в сочетании с гиповитаминозом В2 [37] сопровождалось развитием гипергликемии и ксантуренурии. Аналогичный результат был получен при использовании 10 мг/кг триптофана на фоне гиповитаминоза В6. В последующем к диете Y. Kotake добавлял в рацион животных витаминную смесь, а именно: витамин В] - 3,3 у, никотиновая кислота - 10,0 у, холин - 16,6 у, инозитол - 333,0 у, Р-аминобензойная кислота - 200,0 у, рибофлавин - 6,6 у. У крыс, содержавшихся на диете по методу Y. Kotake, через 1 ч уровень гликемии значительно повышался. В последующем гипергликемия принимала стойкий характер. Параллельно возникали симптомы глюкозурии и полиурии. У животных появлялась склонность к увеличению массы тела, в среднем от 140 до 220 г, с последующим развитием ожирения до 260 г. Уровень ксантуренурии за 1 сут составлял в среднем 2-3 мг [41].

Исследование гистроструктуры срезов ткани поджелудочной железы подопытных животных позволило выявить заметные изменения в В-клетках панкреатических островков. Обнаруживались слабоокрашенные и умеренно гранулированные В-клетки, вакуолизация и разрушение цитоплазмы, гидропическая дистрофия, изменения ядер [14, 31, 33, 35, 37].

Установлено, что повышение уровня глюкозы крови, помимо ксантуреновой кислоты, вызывает кинуреновая кислота [52], конечным продуктом которой является хинальдиновая кислота [69]. Ксантуреновая кислота бесферментативным путем превращается в конечный продукт обмена - 8-оксихинальдиновую кислоту [70], которая обладает диабетогенными свойствами. Другие триптофановые метаболиты, такие как хинальдиновая, ксантуреновая и кинуреновая кислоты, обладают инсулиносво- бождающей активностью [58, 59]. Это проявляется массивным освобождением инсулина из изолированных островков в первые 30 мин после начала инкубации и незначительным - в последующий час. Присутствие хинальдиновой кислоты практически полностью подавляет вторую фазу освобождения инсулина [58]. При инкубации инсулина и ксантуреновой кислоты образуется стойкий комплекс, выделенный на сефадексе [41, 43]. Флюори- метрические исследования указывают на связывание двух молей ксантуреновой кислоты с димером инсулина. Гормональная активность этого комплекса составляет лишь 49% активности нативного инсулина [41, 42] и возрастает при добавлении в среду ионов цинка [43, 44, 72].

Е. Murakami [53, 54] показал, что инкубация ксантуреновой кислоты с инсулином сопровождается образованием двух комплексов, которые ему удалось выделить и очистить. В одном из них инсулин связан с 1 молем ксантуреновой кислоты, в другом - уже с 1,5. Вероятно, подобные комплексы, активность которых составляет лишь 50% активности инсулина, могут образовываться не только in vitro, но и в организме. Ксантуреновая кислота легко соединяется с инсулином в сыворотке крови, не нарушая при этом структуру инсулина. Этот комплекс отличается значительной стабильностью [41]. Полагают, что связь осуществляется за счет атома цинка с имидазольной группой в молекуле инсулина [40, 41]. Ксантуреновая кислота проявляет особую тропность к ионам цинка [26]. Добавляя ионы цинка к сыворотке крови, содержащей комплексы ксантуреновой кислоты и инсулина, удалось восстановить активность гормона [45].

Приведенные выше данные о диабетогенных свойствах ксантуреновой кислоты интересны прежде всего тем, что в отличие от других диабетогенных химических соединений ксантуреновая кислота способна образовываться и образуется в организме человека и животных при относительно несложных нарушениях диеты, а также при дефиците витамина В6.

О диабетогенном действии производных 8-оксихинолина

Известно, что как химическое соединение ксантуреновая кислота относится к производным 8-оксихинолина (рис. 2). Между тем К. Okamoto и I. Kadota [27, 61, 62] удалось вызвать экспериментальный диабет с помощью 8-оксихинолина. К. Okamoto [59] показал, что 8-оксихинолин и несколько его производных способны вызывать тяжелый диабет. Позднее было установлено, что многие другие дериваты 8-оксихинолина обладают диабетогенными свойствами: 8-пара(толуолсульфонила- мино)хинолин, 8-пара(бензолсульфониламино)хинолин, 8-па- ра(метансульфониламино)хинолин, 5-пара(ацетаминофенила- зо)-8-оксихинолин, 8-гидроксихинальдин и 5-амино-8-гидро- ксихинолин. Парентеральное введение этих веществ в дозах от 30 до 100 мг/кг сопровождалось быстрым (в течение 1-3 сут) развитием тяжелого экспериментального диабета [9, 25, 46].

Было обращено внимание на тот факт, что 8-оксихинолин является комплексобразующим соединением. Еще в 1947 г. A. Albert [17] сообщил, что 8-оксихинолин, который сам по себе не является токсичным соединением, в присутствии ионов металлов становится весьма токсичным для клеток; 6 его изомеров, не содержавших в положении 8 активных групп, не были способны образовывать хелатные комплексы с металлами и не являлись токсичными для клеток. G. Zentmyer [80] выдвинул предположение о том, что токсический эффект 8-оксихинолина является результатом его способности связывать и выводить из клеток ионы металлов. Однако S. Rubbo и соавт. и A. Albert и соавт. [18, 68] установили, что токсический эффект 8-оксихино- лина связан с его способностью образовывать комплексные соединения с ионами металлов. Обнаружено, что хелаты, состоящие из 1 молекулы 8-оксихинолина и 1 атома металла (1:1), являются наиболее токсичными для клеток [17].

Исследования механизмов диабетогенного действия производных 8-оксихинолина Я. А. Л азарисом и соавт. [8-11] показали, что только его производные, имевшие в положении 8 их молекулы гидроксильную или другую активную группу, содержавшую атомы серы или кислорода, могли вызывать экспериментальный диабет благодаря способности формировать токсичные комплексы с ионами цинка в цитоплазме В-клеток. Экстракция этих групп из положения 8 или их инактивация со-

NH

I

O2S - Zn

I

сн3

СН3

О2S -Zn

д                                    е

провождались полным исчезновением диабетогенных свойств производных 8-оксихинолина, включая ксантуреновую кислоту [38]. Необходимо было вернуть активную группу в положение 8, чтобы восстановить диабетогенную активность ксантуреновой кислоты. Детальное изучение динамики образования и диссоциации комплексов в цитоплазме В-клеток показало, что они формируются сразу после инъекции и полностью распадаются через 1,5-2 ч после образования, причем ионы цинка остаются в цитоплазме В-клеток и способны к повторному связыванию с диабетогеном [12]. Установлено, что присутствие хелатов в цитоплазме В-клеток в течение первых 15-20 мин после их формирования ведет к развитию тяжелых и необратимых изменений в клетке с развитием первичной инсулиновой недостаточности в течение 1-2 дней [12, 13].

Интересным является тот факт, что некоторые из диабетогенных производных 8-оксихинолина формируют с ионами цинка комплексы, способные давать яркую люминесценцию в ультрафиолетовых лучах. Это обстоятельство было использовано в качестве основы для разработки строго специфичных и высокочувствительных гистохимических люминесцентных методов выявления ионов цинка в цитоплазме В-клеток и в других тканях, содержащих ионы этого металла [4].

О механизмах диабетогенного действия ксантуреновой кислоты

Более 40 лет тому назад Y. Kotake обратил внимание на большое сходство химического строения молекулы ксантуреновой кислоты с другими диабетогенными производными 8-оксихи- нолина. Он предположил, что активная ОН-группа в положении 8 молекулы ксантуреновой кислоты имеет связь с ее диабетогенными свойствами [34, 36]. В 1957 г. Y. Kotake и М. Kato подтвердили тот факт, что ксантуреновая кислота обладает диабетогенными свойствами лишь в том случае, если в положении 8 хинолинового кольца фиксирована ОН-группа. Экстракция

Дефицит витамина В6 + богатая жирами пища

Дефицит витамина В(

Богатая жирами пища

Дефицит П-5-Ф

By Y.Kotake и соавт., 1975

___ i____

Синтез ксантуреновой кислоты (КК)

___________ у

Синтез кинуреновой, хинальдиновой и 8-оксихинальдиновой кислот

Связывание КК с инсулином

Образование комплекса КК-инсулин

i

Снижение активности инсулина

Перенапряжение В-клеток

Повреждение В-клеток

у

Образование токсического комплекса KK-Zn в клетках

Разрушение В-клеток

8-оксихинальдин

у

Угнетение синтеза проинсулина и формирования В-гранул t Перенапряжение В-клеток

i

Усугубление диабета

ДИАБЕТ

Рис. 3. Схема механизмов диабетогенного действия ксантуреновой кислоты.

или замена ее другой группой сопровождались полной потерей ею диабетогенных свойств [38].

  1. G. Weitzel и соавт. подтвердили, что ксантуреновая кислота формирует с ионами цинка хелатный комплекс состава 1:1, и атом цинка при этом фиксируется между гидроксильной и карбоксильной группами хинолинового кольца. Как известно, именно такой тип комплекса металла с дериватами 8-оксихинолина является наиболее токсичным для клетки [17].

Е. Murakami и Y. Kotake исследовали взаимодействие между инсулином и ксантуреновой кислотой. Впервые доказательства способности ксантуреновой кислоты связывать инсулин в опытах in vitro были представлены Е. Murakami [44]. Комплекс был выделен на сефадексе.

На основе полученных результатов Y. Kotake, Т. Ueda и соавт. предложили в виде следующей схемы свой взгляд на понимание механизмов диабетогенного действия ксантуреновой кислоты (рис. 3, левая часть).

Т. Ueda и соавт. [72] попутно обнаружили, что после диссоциации комплекса ксантуреновая кислота-инсулин формируется новый комплекс ее с ионами цинка, однако соответствующего внимайия данному факту не придали, и это соединение не было исследовано. В опытах in vitro было показано, что ксантуреновая кислота связывает цинк В-клеток, одновременно оказывая непосредственное повреждающее влияние на них [14, 50, 51].

Дефицит витамина В6 усиливает образование не только ксантуреновой кислоты. Конечным продуктом является 8-окси- хинальдиновая кислота, образующаяся из ксантуреновой кислоты, тогда как кинуреновая кислота превращается в хинальдиновую кислоту. Оба этих соединения обладают инсулиносво- бождающей активностью, стимулируя освобождение инсулина из изолированных панкреатических островков [59]. С другой стороны, эти метаболиты тормозят формирование В-гранул в результате блокирования ионов цинка в В-клетках. 8-Оксихи- нальдиновая кислота в этом отношении менее эффективна [60]. Кроме того, ксантуреновая кислота тормозит синтез инсулина в результате угнетения связывания инсулина с. цинком [63]. Между тем 8-оксихинальдин, являющийся дериватом 8-оксихинолина, обладает диабетогенными свойствами и способен вызывать гипергликемию и развитие дегенеративных изменений в В-клетках [61].

Диабет, вызываемый производными 8-оксихинолина, может быть предотвращен с помощью предварительного связывания островкового цинка недиабетогенными комплексобразую- щими веществами либо путем мобилизации ионов этого металла из В-клеток перед введением диабетогенного комплексобра- зующего реагента. Предварительное связывание ионов цинка с недиабетогенным хелатообразователем при этом надежно защищает В-клетки от разрушения в течение 10-12 ч. Такой метод защиты, использовавшийся при изучении механизмов развития экспериментального диабета, не имеет реальной перспективы практического использования, равно как и метод мобилизации ионов цинка из В-клеток. Это связано с тем, что практически невозможно и нецелесообразно держать ионы цинка в В-клетках в постоянно связанном состоянии с недиабетогенными хе- латообразователями либо постоянно выводить ионы этого металла из цитоплазмы В-клеток. Таким образом, несмотря на то что путем предварительной элиминации или связывания островкового цинка с недиабетогенными комплексобразующими веществами в эксперименте удается в 95-100% случаев предупредить развитие диабета, вызываемого хелатообразователями, такой способ малопригоден в отношении ксантуреновой кислоты. Между тем известно, что образование в организме ксантуреновой кислоты может быть предотвращено или уменьшено путем введения витамина В6. Этот путь предупреждения развития ксантуренового диабета представляется, по-видимому, одним из более перспективных. Он, кроме того, не требует дополнительных исследований фундаментального характера, касающихся разработок, связанных с применением витамина В6.

В отличие от всех других моделей экспериментального диабета, вызываемого диабетогенными производными 8-оксихинолина, которые после одномоментного введения абсолютно диабетогенной дозы вещества уже через 1-2 сут приводят к разрушению большей части В-клеток и развитию тяжелого диабета, ксантуреновый диабет развивается постепенно, по характеру проявлений напоминая скорее диабет типа 2, а не типа 1, который вызывают другие дериваты 8-оксихинолина. Вероятно, это объясняется тем, что в результате нарушений триптофанового обмена ксантуреновая кислота образуется в небольших количествах, не способных вызвать одномоментно поражение большей части В-клеток, но синтезируется при этом постоянно, в течение длительного времени.

Интерес к диабету, вызываемому ксантуреновой кислотой, возрастает, если учесть следующие 3 обстоятельства.

  1. Ксантуреновая кислота в отличие от всех других диабетогенных дериватов 8-оксихинолина образуется в организме человека при относительно несложных нарушениях диеты.
  2. Она появляется в значительных количествах в моче не только у больных сахарным диабетом, особенно в среднем и пожилом возрасте, но и у лиц этого же и, что чаше, более старшего возраста, не имеющих на момент определения диагноза сахарного диабета. Известно между тем, что наибольшая заболеваемость диабетом типа 2 отмечается среди лиц пожилого возраста.
  3. Среди лиц пожилого возраста, не имеющих диагноза сахарного диабета, а также среди тех, кто страдает им, часто обнаруживается дефицит содержания в организме витамина В6, что является причиной усиленного образования ксантуреновой кислоты.

Исследования механизмов диабетогенного действия ранее изученных диабетогенных производных 8-оксихинолина, которые не могут образовываться в организме и возможность поступления которых в организм человека крайне низка, имеют чисто теоретическое значение. Вместе с тем их результаты с учетом того, что ксантуреновая кислота является одним из дериватов 8-оксихинолина, позволяют глубже понять механизмы ее действия. Ксантуреновая кислота, таким образом, заставляет обратить на себя внимание как на фактор, который может иметь определенное значение в патогенезе сахарного диабета человека.

На основе анализа результатов, полученных на сегодняшний день, предлагается следующее понимание механизмов диабетогенного действия ксантуреновой кислоты (см. рис. 3).

Список литературы

1. Аванесова Т. С., Свиридова Е. // Журн. невропатол. и психиатр. - 1980. - Вып. 6. - С. 857-863.

2. Алферова В. А., Раскин И. М. // Вопр. мед. химии. - 1962. - № 1. - С. 20-22.

3. Апросина 3. Г., Серов В. В. // Тер. арх. - 1995. - Т. 67, № 5. - С. 77-80.

4. Божеволънов Е. А., Серебрякова Г. В. // Химические реактивы и препараты. - М., 1961. - С. 36-42.

5. Горбачева Л. Н. // Акуш. и гин. - 1989. - № 11. - С. 16-20.

6. Джиоев Ф. К. // Материалы 7-й и 8-й научной конференций онкологов. - Л., 1976. - С. 41-42.

7. Кнапп Д. Е., Вельтищев Ю. И., Бараишев И. И. // Вопр. охр. мат. - 1978. - Т. 23, № 10. - С. 51-56.

8. Красавин И. А., Бавельскии 3. Е., Лазарис Я. А., Дзиомко В. М. II Пробл. эндокринол. - 1969. - № 3. - С. 102- 105.

9. Лазарис Я. А., Лазарис А. Я. // Там же. - 1967. - Т. 13, № 3. - С. 75-81.

10. Лазарис Я. А. // Пат. физиол. - 1968. - № 6. - С. 38-42.

11. Лазарис Я. А., Бавельскии 3. Е. // Там же. - 1970. - № 2. _ с. 44-48.

12. VI. Лазарис Я. А., Мейрамов Г. Г. // Пробл. эндокринол. - № 5. - С. 90-94.

13. Мейрамов Г. Г., Труханов Н. И. // Там же. - 1975. - № 6. - С. 92-95.

14. Мейрамов Г. Г., Конерт К.-Д., Андреева А. П. /j Бюлл. экс- пер. биол. - 1997. - № 6. - С. 669-672.

15. Рудзит В. К. Диабетогенные метаболиты триптофана как причина сахарной болезни. - Рига, 1981.

16. Шарафутдинов X. X. и др. // Пробл. эндокринол. - 1998. - № 1. - С. 13-15.

17. Albert A., Rubbo S. et al. // Brit. J. exp. pathol. - 1947. - Vol. 28. - P. 69-70.

18. Albert A., Gibson M. et al. // Ibid. - 1953. - Vol. 34. - P. 119-121.

19. Coppini O., Comurri A. // Amer. J. clin. Med. - 1954. - N 6. - P. 673-683.

20. Crepaldi G., Allegri G. et al. // Acta vitaminol. enzymol. - Vol. 29. - P. 140-144.

21. Davis R., Calder J. et al. // Pathology. - 1976. - N 2. - P. 151-156.

22. Gandin-Harding F., Blum J. // Arch. Sci. Physiol. - 1964. - Vol. 18, N 1. - P. 49-58.

23. Glaser H., Mueller T. et al. // Arch. Biochem. - 1951. - Vol. 33. - P. 243-247.

24. Hattori M., Koyama S. et al. // Intern. Meet. Trypt. Metab. - 2-nd Ed. - Madison, 1977. - P. 32.

25. Ichioka Г, Kobe J. // Med. Sci. - 1958. - Vol. 4, N 2. - P. 121-138.

26. Ikeda S., Kotake Y // Ital. J. Biochem. - 1986. –T. Vol. 35, N 4. - P. 232-241.

27. Kadota I., Abe T. // J. Lab. clin. Med. - 1954. - Vol. 43, N 3. - P. 375-385.

28. Kandori F., Fujinaga Y. et al. // Yonago Acta Med. - 1959. - Vol. 3. - P. 146.

29. Kotake Y. // J. Osaka Med. School. - 1953. - Vol. 14. - P. 51-60.

30. Kotake Y., Inada T. // J. Biochem. - 1953. - Vol. 40, N 3. - P. 287-289.

31. Kotake Y., Inada T. // Ibid. - P. 291-294.

32. Kotake Y., Tani S. // Ibid. - P. 295-298.

33. Kotake Y., Inada T. // Ibid. - 1954. - Vol. 41. - P. 255- 261.

34. Kotake Y., Nogami K. // Ibid. - P. 621-624.

35. Kotake Y., Mori T. // Proc. Jap. Acad. - 1955. - Vol. 31, N 4. - P. 247-251.

36. Kotake Y., Kato M. // Ibid. - 1956. - Vol. 32, N 5. - P. 361-363.

37. Kotake Y. // Clin. Chem. - 1957. - Vol. 3, N 4. - P. 432- 446.

38. Kotake Y., Kato M. // J. Biochem. - 1957. - Vol. 44, N 2. - P. 787-795.

39. Kotake Y., Kido R. // Proc. Jap. Acad. - 1960. - Vol. 49, N 7. - P. 439-444.

40. Kotake YI., Sotokawa Y. et al. // J. Biochem. - 1968. - Vol. 63, N 5. - P. 578-581.

41. Kotake Y., Sotokawa Y. et al. // Ibid. - Vol. 64. - P. 895- 896.

42. Kotake Y., Murakami E. // Amer. J. clin. Nutr. - 1971. - Vol. 24, N 7. - P. 826-829.

43. Kotake Y., Ueda T. et al. // Acta vitaminol. enzymol. - 1975. - Vol. 29. - P. 236-239.

44. Kotake Y., Ueda T. et al. // J. Biochem. - 1975. - Vol. 77, N 3. - P. 685-687.

45. Kotake Y., Ueda T. et al. // Intern. Meet. Trypt. Metab. - 2- nd Ed. - Madison, 1977. - P. 31.

46. Kusuzaki 1. // Shikoku Acta Med. - 1975. - Vol. 2. - P. 155-170.

47. Lepkovsky S., Robox E. et al. // J. biol. chem. - 1943. - Vol. 149. - P. 195-201.

48. Markees S. / Helv. physiol, pharmacol. Acta. - 1954. - Vol. 12, N 4. - P. 80-83.

49. Mason V. // Diabetes. - 1956. - N 6. - P. 486-489.

50. Meyrcimov G. et al. // Can. J. pharm. Ther. - 1994. - Vol. 72. - P. 602.

51. Meyramov H. et al. // Transplant. Proc. - 1998. - Vol. 30, N 6. - P. 2682-2684.

52. Mirsky I. A., Perisutti G. et al. // Endocrinology. - 1957. - Vol. 60, N 10. - P. 318-324.

53. Murakami E. // J. Biochem. - 1968. - Vol. 63, N 5. - P. 573-577.

54. Murakami E. // Acta vitaminol. enzymol. - 1975. - Vol. 29, N 1-6. - P. 210-242.

55. Musajo S. // Atti. Acad. Lincei. - 1935. - Vol. 21. - P. 368-370.

56. Nakahara I., Watanabe Y. et al. // J. Biochem. - 1961. - Vol. 49, N 5. - P. 343-347.

57. Oka M., Lepfaren V. // Acta med. scand. - 1963. - Vol. 173. - P. 361-364.

58. Okamoto H, Mijamoto S. et al. // Biochem. biophys. Res. Commun. - 1974. - Vol. 59, N 4. - P. 623-628.

59. Okamoto H. // Acta vitaminol. enzymol. - 1975. - Vol. 29. - P. 227-231.

60. Okamoto H. // Int. Meet. Trypt. Metab. - 2-nd Ed. - Madison, 1977. - P. 29.

61. Okamoto K. // Tohoku J. exper. Med. - 1955. - Vol. 61, Suppl. 3. - P. 27-33.

62. Okamoto K. // Diabetes Mellitus. Theory and practice. - New York, 1970. - P. 230-258.

63. Okamoto K. // Tohoku J. exper. Med. - 1975. - Vol. 61, Suppl. 3. - P. 1-61.

64. Price J., Brown R. et al. // J. clin. Invest. - 1957. - Vol. 36. - P. 1600-1607.

65. Prince S., West A. // J. Pharmacol. - 1960. - Vol. 12, N 10. - P. 617-623.

66. Ranke A., Spellacy W. // Amer. J. Gynecol. - 1977. - N 6. - P. 599-602.

67. Rose D., Toseland P. // Metabolism. - 1973. - Vol. 22, N 2. - P. 165-171.

68. Rubbo S., Albert A. et al. // Brit. J. exp. Pathol. - 1950. - Vol. 31. - P. 425-428.

69. Takamashi H, Kciihara M. et al. // J. biol. Chem. - 1956. - Vol. 223. - P. 705-708.

70. Takanashi H., Price J. // Ibid. - 1958. - Vol. 233. - P. 150-153.

71. Takaoka Y., Ycimagushi N. et al. // Sashinigaku. - 1967. - N 11. - P. 19-25.

72. Ueda T., Goda K. et al. // J. Biochem. - 1977. - Vol. 82, N 1. - P. 67-72.

73. Vanaga M., Wakayama H. // Med. Soc. - 1957. - N 4. - P. 635-642.

74. Vandelli F. // Amer. J. clin. Nutr. - 1951. - N 6. - P. 684- 693.

75. Wachstein G., Gudaitis F. // Clin. Endocrinol. Metab. - 1953. - Vol. 66, N 12. - P. 1207-1213.

76. Weber E, Wiss O. // Hoppe-Seylers Z. physiol. Chem. - 1963. - Bd 331. - S. 124-131.

77. Weitzel G., Budecke E. et al. // Ibid. - 1954. - Bd 298. -S. 169-184.

78. Wiss O., Weber F. // Vitam. and Horm. - 1964. - Vol. 22. - P. 495-501.

79. Zartman E., Barnes A. et al. // Amer. J. Gynecol. - 1955. - Vol. 70, N 3. - P. 645-649.

80. Zentmyer G. // Science. - 1944. - Vol. 100. - P. 294.


Об авторах

Г. Г. Мейрамов

Карагандинский государственный университет; Институт патофизиологии Грейфсвальдского университета "Эрнст-Моритц-Арндт"


Россия


К. Д. Конерт

Институт патофизиологии Грейфсвальдского университета "Эрнст-Моритц-Арндт"; Карагандинский государственный университет


Германия


А. Г. Мейрамова

Карагандинский государственный университет; Институт патофизиологии Грейфсвальдского университета "Эрнст-Моритц-Арндт"


Россия


Рецензия

Для цитирования:


Мейрамов Г.Г., Конерт К.Д., Мейрамова А.Г. О диабетогенном действии ксантуреновой кислоты. Проблемы Эндокринологии. 2001;47(1):39-44.

For citation:


Meiramov G.G., Konert K.D., Meiramova A.G. Diabetogenic effect of xanthurenic acid. Problems of Endocrinology. 2001;47(1):39-44. (In Russ.)

Просмотров: 2072


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)