Diagnostic value of urinary steroidal profiles

Cover Page

Abstract


Steroid profiles (SP) of urine, which are the most valuable diagnostic tests of diseases associated with disorders of the synthesis and metabolism of steroid hormones, have a number of advantages over other types of tests. Thus, in the profile analysis, the possibility of using the absolute value as a simple variable and comparing it with the norm is partially significant and not the main one, the ratio of some values with others comes to the first place. The next important feature is that the related compounds are determined, interconnected by their origin in the body, and this relationship between the components is quantitative, which provides unique information for understanding the origin of each component individually. The third advantage is that along with the known peaks of steroids, information about unknown substances can be used for diagnosis. The immunological methods of analysis that are now widespread, which allow one to quickly determine hormones in the blood, cannot surpass the SP in the quality and quantity of information received, and in determining the androgens in the clinic they can even compete with them In addition, immunological methods are limited to the available set of reagents (antibodies). The purpose of this review is to demonstrate the great diagnostic capabilities of determining endocrine disorders by analysis of urine SP obtained by the traditional method of capillary gas chromatography.


Стероидные профили (СП) мочи, являющиеся наиболее ценными диагностическими тестами заболеваний, связанных с нарушениями синтеза и метаболизма стероидных гормонов, обладают рядом преимуществ перед другими видами анализов. Так, в профильном анализе возможность использования абсолютной величины как простой переменной и сравнения ее с нормой частично значима и не главная, на первое же место выходит соотношение одних величин с другими. Следующая важная особенность заключается в том, что определяются родственные соединения, взаимосвязанные своим происхождением в организме, и эта связь между компонентами является количественной, что дает уникальную информацию для понимания происхождения каждого компонента в отдельности. Третье достоинство - для диагностики наряду с известными пиками стероидов можно использовать информацию о неизвестных веществах [26]. Распространенные сейчас иммунологические методы анализа, позволяющие быстро определять гормоны в крови, не могут превзойти СП по качеству и количеству получаемой информации, а при определении андрогенов в клинике вполне могут конкурировать с ними [61]. Кроме того, иммунологические методы ограничены имеющимся набором реагентов (антител).

Цель настоящего обзора - продемонстрировать большие диагностические возможности определения эндокринных нарушений по анализу СП мочи, полученных традиционным методом капиллярной газовой хроматографии. Впервые термин “профиль” был введен в 1971 г. Е. Homing [33] и применен к результатам анализа сложной смеси стероидов, представленных в форме графической кривой, полученной именно этим методом. Нарушение активности ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов, лежит в основе многих эндокринных заболеваний и приводит к изменению соотношений индивидуальных стероидов между собой, что находит свое отражение в СП мочи. В качестве примера на рис. 1 представлены полученные нами типичные СП здоровой женщины и больной гиперандрогенией. Для пояснения происхождения стероидов на рис. 2 дана схема основных путей биосинтеза и метаболизма стероидных гормонов, и также .ферментов, принимающих в этом участие; схема выполнена по материалам Ц7].

С. Shackleton и соавт., первыми применившими этот вид анализа, был составлен и прокомментирован атлас типичных СП здоровых и больных людей [57]. С целью диагностики необходимо сравнивать полученные кривые с имеющимися в атласе. Для постановки большинства диагнозов вполне достаточно измерить соотношения индивидуальных стероидов между собой, эти соотношения различаются у здоровых людей и больных с эндокринными заболеваниями [59].

Для определения СП используют мочу, плазму крови [77], внутриглазную жидкость [72], амниотическую жидкость [59], фолликулярную жидкость из яичников [70], семенники [39] и другие стероидогенные ткани и биологические жидкости. Исследование мочи имеет преимущество перед исследованием других биологических объектов, так как позволяет учесть всю сумму синтезируемых организмом веществ за определенный промежуток времени (как правило, за сутки) и тем самым не зависит от циркадных ритмов и эпизодических колебаний уровня гормонов в крови.

Абсолютные нормы величин экскреции стероидов у здоровых людей, по данным разных авторов, различаются между собой в зависимости от использованных методик [54, 55]. С целью количественной интерпретации СП при сравнении данных, полученных в 24 лабораториях Нидерландов и Бельгии, эти нормы были установлены для многих стероидов (Ап, Et, Pel, THF и др. - см. “Примечание” в конце статьи) здоровых людей О возрастных групп, а также были определены нормальные соотношения Et/An, THF/allo-THF, tHe/THF (например, для женщин 17-50 лет они составляют 0,7-1,9, 0,7-3,9. 12-2,8 соответственно). Дана и дискриминанта Ван де Кальсейде, показывающая вероятность наличия поликистоза яичников, вычисляемая по формуле 0,09 • (Ап + Et + I l-OH-An + An/Et). в норме она должна быть менее 3 [73]. В другой работе, кроме установленных нормальных границ экскреции стероидов у детей, было продемонстрировано, что в процессе их развития экскреция метаболитов кортизола коррелирует с изменениями массы тела, а величина экскреции андрогенов резко возрастает и в конце пубертатного периода достигает уровня, характерного для взрослых [32]. Представлены уровни экскреции фракций 17-КС (Ап. Et, DHEA. H-keto-An. 11-OH-An, ii-OH-Et) у женщин в постменопаузальном периоде. Кроме того, показано, что у лиц, употребляющих табак, их экскреция повышена от 2 до 44% по сравнению с некурящими [38]. Также изучен уровень кортизола и его метаболитов в моче до и после введения АКТЕ [29].

те

Яп

et

ап        пня А

Рис. 1. СП здоровой женщины в возрасте 32 года (а) и больной с гиперандрогеиией надпочечникового происхождения (б).



Холестерин

I p-teOscc I

I—<

Прегненолон —

,I

га

й

I

$

|| —77а - Гиароксипрегненолон -

I

о

к

DHEP

Рис. 2. Схема основных путей биосинтеза и метаболизма стероидных гормонов.

3fi-ол- дегидрогеназа               изомераза

—Дндростендиол

Г..'. 1

' П ’ П ’

стерон —| \—17а-ГидроксипрогестеронI I-»- Андростендион

'                                               Aj__

Прогестерон

P - PSd\ 21- гидроксилаза

H-------- ---------------------------

77-Дезоксикортикостерон П-Дезоксикортизол (S) \ (ДОС)              \               \

,--- L-4---------- X I ?

Р - 450\ HJ3 - гидроксилаза .

I--- f--- __-----------

Кортикостерон (оу \ Кортизол (Г)

<Х,>9 - ТНЛЫо       <хр-

J

Тестостерон

|       \P-P50 ароматаза

Эстрадиол

КОрГиЗОН 1С.)

г

Эстро

7<? -гидроксилаз^ /8 - ол-дегидрогеназа         ?        ‘ Альдостерон

х                       \

THE ар-ТНВ dJi-THDOC oLJB-THE Pd,atto-Pd Pt cLfi-THS До, Et Эстриол

 

гррГкортол 11-оН-fln,Et 11-Keto-An,Et                  рр-Корт ал он

 

2/-Гидроксилазный дефицит проявляется повышением уровня экскреции предшественников (17а-ОН-прогестеро- па. 17а-0Н-Ри, РТ и Pt’one) и низким уровне^ продуктов 21-гидроксилазной ферментативной ступени - метаболитов кортизола, а также доминированием 5а-гидроксилированных СрОз-метаболитов (ll-keto-Ап, 11-ОН-Ап) над 5р-гидрокси- лированиыми гомологами (11-keto-Et, 11-OH-Et). В неона- талвдом периоде у бальных отмечается очень высокое соотношение 16а-ОН-прегненолон/16а-ОН-ОНЕА [59]. Одновременное определение нескольких предшественников и продуктов 21-гидроксилазиой ферментативной ступени важно для постановки диагноза. Определение по одному показателю (например, увеличение уровня прегнентриола в сравнении с уровнем прегнантриола) может привести к ошибке [711. Приобретенный дефицит 21-гидроксилазы надежно определяется по анализу мочи (не обязательно собранной в течение суток). Характерные величины соотношения стероидов. важных для диагностики, следующие: 17а-ОН-прегне- иолон/THF + THE + 5а-ТНЕ — 0,17-0,42 (норма 0,017-0,10), Pt/метаболиты кортизола - 0,17-0,99 (норма 0,03-0,15), прег- нантриолон/коргизольные метаболиты - 0,08-0,2 (норма

  1. 017-0,10). Причем при слабых формах этого заболевания сывороточный уровень 17а-ОН-прогестерона может оставаться нормальным [60].

1 lft-Гидроксилазный дефицит проявляется ничтожно малой экскрецией метаболитов кортизола и повышением уровня An. Et. THS. в неонатальном периоде диагностически ценно определение Зр-ОН-5-ен стероидов и 6a-OH-THS [34, 59]. СП больного 13 лет свидетельствует о гиперсекреции DOC. THS, allo-THS и гексагидро-И-дезоксикортизола [62].

Комбинированный 21-гидроксилазный и 1 ^-гидроксилазный дефицит был также описан. При этом, помимо прочих показателей, изучались и стероиды мочи [16].

Дефицит 3$-дегидрогеназы выражается в снижении синтеза F и альдостерона. В работе [75] представлен СП 21-летнего больного, принимающего гидрокортизон; феноменом явилось повышенное количество An, Et и прегнентриола, что авторы объясняют периферической активностью Зр-дегидроге- назы. Ранее отмечали, что дефицит этого фермента трудно дифференцировать при легких формах заболевания. Однако данную патологию можно диагностировать у новорожденных по резкому увеличению выделения с мочой 16-OH-DHEA и 16-ОН-прегненолона [76].

17а.-Гидроксилазный дефицит (17a-OHSD) выражается в сниженном синтезе андрогенов, эстрогенов и F. О гиперактивности надпочечникового синтеза свидетельствует доминирование метаболитов кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона (5а-ТНВ и ТНВ). Типичным для этих заболеваний являются половой инфантилизм, гипертония и гипокалиемия. СГ1 при этой патологии весьма характерен и показывает высокое отношение С2рстероида к Сщ-стероидам [11]. Идентифицированы новые метаболиты - производные 5-прегне- нолона, 5-прогестерона и др. ]4].

17,20-Лиазный дефицит - редкое заболевание, до сих пор описано всего несколько случаев. Вероятно, оно связано с 17а-гидроксилазным дефицитом и выражается в низкой продукции Сщ-стероидов и высокой экскреции кортикостероидных метаболитов. Уровень Pd и Pt может быть также увеличен [12, 51, 59].

Комбинированный 17а-гидроксилазный и 17,21-десмолазный дефицит обнаружен у детей с врожденными нарушениями стероидогенеза. Анализ стероидов мочи показал увеличение количества метаболитов прогестерона (Pel, 11-oxoPci) и кортикостерона (ТНВ и 5а-ТНВ), снижение экскреции метаболитов кортизола и кортизона (THF, 5a-THF, THE), а также DHEA, An, Et. Причиной заболевания является точечная мутация гена, кодирующего цитохром Р-450с . приводящая к снижению его активности [74].     17

Кортизол-llfi-дегидрогеназный дефицит (//(3-/7//). Врожденный дефицит этого фермента является редкой, ио часто фатальной причиной минералокортикоидной гипертонии. Описан всего один случай врожденного недостатка этого фермента у больного 21 года [65]. В большинстве случаев диагноз может быть поставлен по СП мочи, характеризующимся повышением отношения суммы (5(3-THF и 5a-THF) метаболитов к метаболиту кортизона (THE) и повышением экскреции иеконъюгированиых метаболитов кортизола (F. бр-гидрокси-F и 20а-дигидрокси-Р) [58]..Причем уровень F в сыворотке больных часто остается нормальным, в связи с чем анализ крови не позволяет выявить патологии, ио экскреция свободного F обычно повышена. Хотя о существовании 1113- ОН известно с 1960 г., его физиологическое значение было раскрыто лишь недавно [65]. Вероятно, что один и тот же фермент обладает двуми видами активное™: кортизол-11р-дегид- рогеназной, превращающей F в Е, и 11-кеторедуктазной, катализирующей обратную реакцию. Известны препарат и вещество, способные ингибировать 1 ip-дегидрогеназу, это - ликворайс и карбеноксолон [6, 44. 64]. lip-DH часто сопровождается изменениями активности 5а(Р)-редуктазы и синдромом избыточной продукции минералокортикоидов (43]. 1 lp-DH бывает не только врожденным: так. важный, но трудно диагностируемый алкогольный псевдокушинга синдром, связанный с недостаточностью именно этого фермента, можно обнаружить по СП. Впрочем, и другие заболевания печени также могут сопровождаться его недостатком [бб].

Кортизонредуктазный дефицит выражается в превращении всего F в Е, причиной чего является дефект в 11-кеторедук- тазе. Высокая продукция надпочечниковых андрогенов вызывает гирсутизм. Для СП характерен очень высокий уровень экскреции THE и низкий уровень THE, 5a-THF и кортолов. Эго заболевание описано у трех женщин, из них две сестры, страдающие нарушением менструального цикла и гирсутизмом [53].

5а.-Редуктаза определяет андрогенный эффект в тканях- мишенях. обусловленный превращением Т в 5a-DHT. Последнее время ей уделяется большое внимание. Повышенная активность этого фермента в коже проявляется гирсутизмом [7] н уменьшением соотношения T/5o.-DHТ [56], а в печени она может быть измерена по соотношению а- и р-метаболитов [50]. Вероятно, что увеличение активности 5а-редуктазы - основной дефект при поликистозе яичников. Особенно важно, что повышение активности 5а-редуктазы при этом заболевании наблюдается одновременно и в печени и выражается в высоком отношении 5а-метаболитов к 5р-метаболитам F, а также Ал к Et [1. 63]. Эти особенности целесообразно использовать для дифференциальной диагностики синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и выбора правильной тактики.лечения, так как СП является превосходным методом для изучения соотношения а- и р-метаболитов в моче и,' кроме того, позволяет выявить и другую причину гиперан- дрогении - дефицит 21-гндроксилазы и Зр-HSD.

Обнаружение повышенной 5а-редуктазной активности пред полагает возможность применения для лечения СПКЯ лекарственных препаратов - ее ингибиторов. Так, финастерид [67]. принадлежащий к классу азастероидов, непосредственно воздействует на этот фермент, причем не обладая сродством к андрогенным рецепторам, вызывает у мужчин биохимические и клинические явления, сходные с псевдогермафродитизмом с наследственной недостаточностью 5а-редуктазы. При этом подавляется активность фермента как в коже, так и в печени. Соотношение в моче Et/An. 1 ip-OH-Et/1 ip-OH- /\п. THF/allo-THF повышено по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует об ингибировании 5а-метабо- лизма С19- и С21-стероидов, причем изменение происходит и в печени, и на периферии [37]. Неконкурентным ингибитором 5а-редуктазы является 17р-эстрадиол [49], мощными конкурентными же свойствами по отношению к тестостерону обладают 3-нитростероиды [27]. Патентуются и другие ингибиторы этого фермента, принадлежащие к различным классам химических соединений [5, 25]. Отношение 5а-метаболи- тов Сщ- и С2]-стероидов к 5р-метаболитам является наиболее надежным для диагностики [52] псевдогермафродитизма, по его величине у мужчин с этим заболеванием можно выявить дефицит 5а-редуктазы [9, 35]. У детей трудно точно измерить соотношение андрогенов Et/An ввиду их малой экскреции, поэтому диагноз рекомендуют ставить по величине соотношения THF/allo-THF [36].

С помощью определения СП можно установить происхождение гиперандрогении по отношению пиков DHEA к Ап и Et. I ак. при надпочечниковой гиперандрогении уровень DHEA резко увеличен и при сравнении соизмерим с уровнем Ан и Et или даже его превосходит, если же гиперапдрогения яичникового генеза - относительная величина DHEA незначительна [15].

СП синдрома Иценко~Кушинга весьма специфичен и характеризуется высоким уровнем экскреции Cjg- и С21-мета- болитов кортизола. Отмечается повышение печеночной 5а- редуктазиой и lip-OH-депщрогеназной активности, следствием чего является доминирование 5(3- и 11р-ОН метаболитов стероидов [52]. Типичным является увеличение отношений THF к THE и THF к 5a-THF [59]. При этом заболевании СП рекомендуется в качестве скринингового исследования для выявления ранней стадии патологии над-- почечников. Для диагностики имеет значение содержание в моче 6p-OH-F. 20a-OH-F, F и соотношение их метаболитов, что важно для дифференцирования гипоталамо-гипофизар- ных нарушений от заболеваний опухолевого генеза [28, 30].

Синдром Конна связан со снижением активности фермента, превращающего В в альдостерон. Специфическим маркером при этом заболевании является повышение уровня 18- гидрокси-F и 18-okch-F. что позволяет дифференцировать его от псевдогипоальдостеранизма, при котором повышена экскреция только тетрагидроальдостерона [10, 21, 69]. СП больного в возрасте 2,5 лет, страдающего врожденным гипоальдостеронизмом, показывает увеличение количества ТНВ. aUo-THB. 18-ОН-ТНА и 18-ОН-ТНВ [62].

Фракции глюкуронидов и сульфатов стероидов важны для диагностики в случае их раздельного определения. Анализ сульфатов ДНЕА и Ап во фракциях 17-КС мочи имеет значение для определения не только заболеваний коры надпочечников, но и неэндокрииных заболеваний [46]. Соотношение сульфаты/глюкурониды уменьшается с возрастом и не зависит от пола. У больных гипертензией, гипотензией, ожирением, гиперлипидемией и сахарным диабетом это отношение достоверно ниже, чем у группы контроля, что в основном обусловлено снижением экскреции сульфатов кетостероидов. Величину отношения, сульфаты/глюкурониды можно рассматривать как параметр, характеризующий функцию коры надпочечников [47]. После разделения фракций стероидов на моноглюкурониды, моносульфаты и двойные конъюгаты было продемонстрировано воздействие на СП антибиотика окситетрациклина, который преимущественно влиял па глюкурониды [24].

Беременность. Имеется всего несколько работ, посвященных изучению СП при беременности. Так, при разработке количественного метода анализа стероидов приведен СП мочи беременной, который очень характерен. В нем идентифицировано 35 стероидов, причем некоторые из них не бьши описаны в моче беременных ранее [23]. 2а-Гидроксилиро- ванные стероиды (2а-гидрокси-4-прегнан-3,20-дион и др.) обнаружены в моче женщин на 39-й неделе беременности. Местом их образования, вероятно, является печень плода [8]. Изучено влияние медроксипрогестерона ацетата на СП. при этом не выявлено количественных и качественных различий по сравнению с контролем. Это объясняется тем. что препарат не.влияет на метаболизм прогестерона, эстрогенов и других фетоплацентарных стероидов [79]. Сульфатную фракцию стероидов беременных целесообразно применять для диагностики плацентарно-сульфатазного дефицита (PSD), препятствующего гидролизу и ароматизации Зр-гидрокси-5-ен сульфатов стероидов и как следствие образованию из них эстрогенов [59]. При этом заболевании измерение уровня DHEA и суммы 17-КС неинформативно вследствие их значительных вариаций, однако СП характеризуется повышенным количеством 5а-редуцированных стероидов, а также 16а-ОН- DHEA, АТ и низкой экскрецией эстриола [31]. Следует отметить, что профили моносульфатной фракции в случае PSD очень похожи на нормальные профили у детей в неонатальном периоде, за исключением отношения 16§, 18-дигидрокси- DHEA к 16a-OH-DHEA [68]. Определение СП можно использовать для диагностики и суждения об эффективности лечения больных с выраженным гестозом — полиморфным синдромом, часто осложняющим течение беременности, который может явиться причиной материнской смертности. При данной патологии наблюдается резкое снижение уровня экскретируемых Pd. эстриола, 11-ОН-Ан, 11-OH-Et и 16-ОН- DHEA. связанное с генерализованными метаболическими нарушениями. При успешном лечении концентрация указанных стероидов нормализуется [44].

Эстрогенные СП имеют потенциально большие, но неиспользованные возможности в диагностике 118, 19]. У мужчин и у женщин, беременных и небеременных, в моче бьши выявлены 50 метаболитов эстрогенов-, из них 19 неизвестных ранее. При этом рассматриваются возможности применения профилей эстрогенов для диагностики различных заболеваний [20]. Показано влияние вегетарианской и обычной нищи на экскрецию эстрогенов у молодых женщин, из чего делается вывод, что волокнистая пища оказывает значительное действие на метаболизм эстрогенов [3].

Рак. СП как скрининг-метод применяли для диагностики рака надпочечников |42]. Значительное увеличение уровня 16a-OH-DHEA отмечено у девочки в возрасте 13 мес. страдающей вирилизирующей адренокортикоидной карциномой; после хирургического удаления опухоли СП нормализуются [62]. Измерение отношения Et/Cli рекомендовано для скрининговой диагностики рака эндометрия, снижение его свидетельствует о предрасположенности к этому виду рака [48].

Другие области применения СП. Довольно большие работы проведены с целью выявления анаболических допингов в моче спортсменов, изучены продукты их конверсии в организме и влияние на СП. Это проливает свет на свойства и активность ферментных систем, участвующих в катализе реакций стероидов, в связи с чем такие исследования важны для понимания механизмов протекания метаболических процессов ряда заболеваний. Измерение свободных и конъюгированных кортикостероидов в моче атлетов при физической нагрузке проведено в работе [78]. СП после приема анаболических веществ - метандиенона, бодденона, станозолола и нортестостерона также установлены некоторыми авторами [13, 40]. Изучен метаболизм анаболиков стенболонацетата [22], формеболона |41] и 17а-метилтестостерона у мужчин в возрастных группах от 26 до 53 лет [14].

Таким образом, СП являются незаменимыми диагностическими тестами как эндокринных, так и ряда неэндокринных заболеваний. К сожалению, в нашей стране, судя по опубликованной литературе, диагностика с использованием СП почти не проводится. Хочется надеяться, что большая диагностическая ценность привлечет к ним должное внимание. Детальному анализу некоторых аспектов методических вопросов, связанных с их получением, посвящена работа, опубликованная нами ранее [2].

П р и м е ч а и и е. Андростерон (Ап), андростентриол (At), вещество Рейхштейна (S), гидрокси (ОН), дегидроэпиандростерон (DHA), 5а-дигидротестостерон (DHT), кортизол (F), кортизон (Е), кортикостерон (В), прегнандиол (Pd). прегна- иолон (Рп), прегнантриол (Pt), прегнантриолон (Pt’one), тестостерон (Т), тетрагидро (TH), холестерин (Ch), этиохолано- лон (Et).

Ye. N. Orlov

Институт нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева РАН; Российский государственный университет

Author for correspondence.
Email: probl@endojournals.ru

Russian Federation

N. N. Nikolayev

Институт нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева РАН; Российский государственный университет

Email: probl@endojournals.ru

Russian Federation

Ye. M. Antipov

Институт нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева РАН; Российский государственный университет

Email: probl@endojournals.ru

Russian Federation

L. A. Chmozh

Институт нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева РАН; Российский государственный университет

Email: probl@endojournals.ru

Russian Federation

O. V. Makarov

Институт нефтехимического синтеза им. А. В. Топчиева РАН; Российский государственный университет

Email: probl@endojournals.ru

Russian Federation

  1. Орлов Е. Н., Николаев Н. Н. // Клин. лаб. диагн. — 1993. — № 2. — С. 20—22.
  2. Орлов Е. Н., Антипов Е. М.. Николаев Н. Н. // Вопр. мед. химии. — 1993. — Т. 39, № 5. — С. 7—10.
  3. Adlercreutz Н., Fortsis Т., Bannwart С. et al. // J. Steroid Biochem. — 1986. — Vol. 24, N 1. — P. 289—296.
  4. Blau N.. Zachmann M., Kempken B. et al. // Biomed. envi— romn. Mass Spectrom. — 1987. — Vol. 14, N 11. — P. 633— 637.
  5. Borris R. P., Burg R. W, Hensens O. D. et al. Заявка 0366838 ЕПВ /1 РЖ 19. Химия. — 1991. — N 8. — C. 36—37, N 8 0114П.
  6. Brem A. S., Matheson K. L., Conca T., Morris D. J. // Amer. J. Physiol. — 1989. — Vol. 257, N 4. — P. F700—F704.
  7. Brochu M.. Belanger A.. Tremblay R. R. // Fertil. and Steril. — 1987. — Vol. 48, N 6. — P. 948—953.
  8. Colombier M.. Gachancard—Bouya J.L., Begue R.J., Prost M. // J. Steroid Biochem. — 1992. — Vol. 41, N 2. — P. 191—196.
  9. Corrall R. J. M., Wakelin К., О Hare J. P. et al. // Acta endocr. (Kbh.). — 1984. — Vol. 107, N 4. — P. 538—543.
  10. Corrie J. E. T., Edwards C. R. W, Budd P. S. // Clin. Client. 1985. — Vol. 31. N 6. — P. 849—852.
  11. Dean H. J.. Shackleton С. H. L., Winter J. S. D. // J. elm. Endocr. — 1984. — Vol. 59, N 3. — P. 513—520.
  12. dePeretti E., Pradon M., Forest M. G. // J. Steroid Biochem. — Vol. 20, N 1. — P. 455—458.
  13. Dobo R., Zalka A., Hollosi I., Pucsok J. // Advances in Steroid Analysis ‘87: (Proceedings of the 3—d Symposium on Analysis Steroids Sopron). — Budapest. 1988. — P. 293—298.
  14. Durbeck H. W, Buker I. // Advances in Steroid Analysis ‘90: (Proceedings of the Symposium on Analysis Steroids). — Budapest. 1991. — P. 347—354.
  15. Egger H.J., Reiner J., Spiteller G. // J. Chromatogr. Biomed. Appl. — 1978. — Vol. 145, N 3. — P. 359—369.
  16. Egusa Genshi, Mori Hiroshi, Yamane Kiminor et al. // Hiroshima J. med. Sci. — 1990. — Vol. 39, N 4. — P. 145—147.
  17. Endocrinology / Ed. J. Leslie. J. De Groot. — Philadelphia, 1989. — Vol. 1. — P. 3.
  18. Fotsis T. // J. Steroid Biochem. — 1987. — Vol. 28. N 2. — P. 215—226.
  19. Fotsis T, Adlercreutz H. // Ibid. — P. 203—213. .
  20. Gerhardt K. Ludwig—Kohn H., Henning H. V. et al. //Biomed. environm. Mass. Spectrom. — 1989. — Vol. 18. N 2. — P. 87—95.
  21. Gomez—Sanchez С. E., Montgomery M, Ganguly A. et al. // J. clin. Endocr. — 1984. — Vol'. 59. N 5. — P. 1022—1024.
  22. Goudreault D., Masse R. // .1. Steroid Biochem. — 1991. — Vol. 38. N 5. — P. 639—655.
  23. Hahnel E.. Wilkinson S. P., Hahnel R. // Clin. chim. Acta. — Vol. 151, N 3. — P. 259—271.
  24. Hamalainen E., Fotsis T, Adlercreutz H. // Ibid. — 1991. — Vol. 199. N 2. — P. 205—220.
  25. Holt D. A., Levy M. A., Metcalf В. W. Пат. 4882319 США // РЖ 19. Химия. — 1991. — N 4. — С. 29—30, N 4 089П.
  26. Holland J. F., Leary J. J., Sweelley С. C. // J. Chromatogr. Biomed. Appl. — 1986. — Vol. 379. — P. 3—26.
  27. Holt D. A., Levy M. A., Yen H.—K. et al. // Biootg. med. Client. Lett. — 1991. — Vol. 1. N 1. — P. 27—32.
  28. Homoki J.. Holl R., Teller W. M. // Klin. Wschr. — 1987. — Bd 65. N 15. — S. 719—726.
  29. Homoki J.. Rodens K. Teller W. M. // Advances in Steroid Analysis ‘87: (Proceedings of the 3—d Symposium on Analysis Steroids Sopron). — Budapest, 1988. — P. 473—478.
  30. Honour J. W, Price D. A., Taylor N. F. et al. // Europ. J. Pe— diat. —1984. — Vol. 142, N 3. — P. 165—169.
  31. Honour J. W, Goolamali S. K, Taylor N. F. // Brit. J. Derm.1985. — Vol. 112, N 4. — P. 423—430.
  32. Honour J. W., Kelnar C. J. H., Brook C. G. D. // Acta endocr. (Kbh.).— 1991. — Vol. 124. N 2. — P. 219—224.
  33. Homing E. C,, Homing M. G. // Clin. Client. — 1971. — Vol. 17, N 8. — P. 802—809.
  34. Hughes I. A., Arisaka O., Perry L. A., Honour J. IK // Acta endocr. (Kbh.). — 1986. — Vol.lll, N 3. — P. 349—354.
  35. Iniperato-McGinley J., Peterson R. E.. Gautier T. et al. // J. elm. Endocr. — 1985. — Vol. 60, N 3. — P. 553—558.
  36. Imperato-McGinley J., Gautier T., Pichardo M„ Shackleton С. H. // Ibid. — 1986. — Vol. 63, N 6. — P. 1313—1318.
  37. Iniperato-McGinley J., Shackleton C., Orlic S.. Stoner E. // Ibid. — 1990. — Vol. 70, N 3. — P. 777—782.
  38. Key T. J. A., Pike. M. C., Baron J. A. et al. // J. Steroid Biochem. — 1991. — Vol. 39, N 4a. — P. 529—534.
  39. Kwan T. K. Kraevskaya M. A., Trafford D. J. H. et al. // Biochem Soc. Trans. — 1992. — Vol. 20, N 4. — P. 368S.
  40. Masse R., Ayotte C., Dugal R. // J. chromatogr. Biomed. Appl. 1989. — Vol. 489, N 1. — P. 23—50.
  41. Masse R., Bi H., Du P. // Analyt. chim. Acta. — 1991. — Vol. 247, N 2. — P. 211—221.
  42. Minowada S., Kinoshita К, Hara M. et al. // Endocr. jap. — 1985.—Vol. 32, N 1. — P. 29—37.
  43. Monder C., Shackleton С. H. L., Bradlow H. L. et al. // J. clin. Endocr. — 1986. — Vol. 63. N 3. — P. 550—557.
  44. Monder C., Stewart P. M.. Lakshmi K, Valentino R. et al. // Endocrinology. — 1989. — Vol. 125. N 2. — P. 1046—1053.
  45. Montoneri C., Pedalino F., Chillemi R.. Sciuto S. // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. — 1986. — Vol. 21. N 3. — P. 151—157.
  46. Nishikaze Osamu. Furuya Etsuko // Jap. J. clin. Client. — 1987. — Vol. 16. N 2. — P. 85—95.
  47. Nishikaze Osamu, Furuya Etsuko // Ibid. — 1988. — Vol. 17. N 2. — P. 55—63.
  48. Orlov E. N., Loginova К. B., Antipov E. M. et al. // Europ. J. Cancer. — 1993. — Vol. 29A. — Suppl. 6. — P. S128.
  49. Payne D. W, Packman Y. N.. Adashi E. Y. // J. biol. Client. — 1992. — Vol. 267, N 19. — P. 13348—13355.
  50. Peterson R. E.. Imperato—McGinley J., Gautier T., Shackleton C. // Clin. Endocr. (Oxf.). — 1985. — Vol. 23, N 1. — P. 43—53.
  51. Peterson R. E., Imperato—McGinley J., Gautier T.. Shackleton C. // New Engl. J. Med. — 1985. — Vol. 313, N 19. — P. 1182— 1191.
  52. Phillipou G. // Clin. Endocr. (Oxf.). — 1982. — Vol. 16. N 5. P. 433—439.
  53. Phillipou G., Higgins B. A. // .1. Steroid Biochem. — 1985. — Vol. 22. N 3. — P. 435—436.
  54. Pike A. W, Moynihan C., Kibler S. et al. // J. Chromatogr. Biomed. Appl. — 1984. — Vol. 306. — P. 39—50.
  55. Schmidt N. A., Borburgh H. J., Penders T. J., Weykamp C. W // Clin. Chem. — 1985. — Vol. 31. N 4. — P. 637—639.
  56. Serafini P., Lobo R. A. // Fertil. and Steril. — 1985. — Vol. 43. N 1. — P. 74—78.
  57. Shackleton С. H. L,, Taylor N. F., Honour J. W An Atlas of Gas Chromatographic Profiles of Neutral Urinary Steroids in Health and Disease. — Illinois. 1980.
  58. Shackleton С. H. L., Rodriquez J.. Arteaga E. et al. // Clin. Endocr. — 1985. — Vol. 22, N 6. — P. 701—712.
  59. Shackleton С. H. L. // J. Chromatogr. Biomed. Appl. — 1986. Vol. 379. — P. 91—156.
  60. Shackleton С. H. L.. IriasJ., McDonold C., Imperato—McGinley J.// Steroids. — 1986. — Vol. 48. N 3—4. — P. 239—250.
  61. Shackleton С. H. L. // Advances in Steroid Analysis '90: (Proceedings of the Symposium on Analysis Steroids). — Budapest. 1991. — P. 177—194.
  62. Solyom J., Homoki J., Teller W M. // Advances in Steroid Analysis ‘87: (Proceedings of the 3—d Symposium on Analysis Steroids Sopron). — Budapest, 1988. — P. 239—245.
  63. Stewart P. M.. Shackleton С. H. L., Beastall G. H, Edwards C. R. W. // Lancet. — 1990. — Vol. 335. N 8687. — P. 431—433.
  64. Stewart P. M., Wallace A. M., Atherden S. M. el al // Clin. Set. 1990. — Vol. 78. N 1. — P. 49—54.
  65. Stewart P. M., Edwards C. R. // J. Steroid Biochem. — 1991. Vol. 40. N 4—6. — P. 501—509.
  66. Stewart P. M., Вurrа P., Shackleton С. H. L. et al. // J. clin. Endocr. — 1993. — Vol. 76. N 3. — P. 748—751. »
  67. Stoner E. // J. Steroid Biochem. — 1990. — Vol. 37. N 3. — P. 375—378.
  68. Taylor N. F., Shackleton С. H. L. // J. clin. Endocr. — 1979. — Vol. 49, N 1. — P. 78—86.
  69. Ulick S., Blumenfeld J. D., Atlas S. A. et al. // Ibid. — 1993. — Vol. 76. N 4. — P. 873—878.
  70. Vanluchene E., Hinting A., Dhont M. et al. // J. Steroid Biochem. — 1990. — Vol. 35, N 1. — P. 83—89.
  71. Vierhapper.H., Nowotny P.. Waldhausl W, Frisch H // Ibid. — 1985. — Vol. 22. N 3. — P. 363—369.
  72. Watson D. G., Midgley J. M., McGhee C. N. J. // Advances in Steroid Analysis ‘90: (Proceedings of the Symposium on Analysis Steroids). — Budapest, 1991. — P. 225—233.
  73. Weykamp C. W., Penders T. J., Schmidt N. A. et al. // Clin. Chem. — 1989. — Vol. 35, N 12. — P. 2281—2284.
  74. Winter J. S. D., Couch R. M., Muller J. et al. // J. elm. Endocr. — 1989. — Vol. 68, N 2. — P. 309—316.
  75. Wolthers B. G., Volmer M., van Seters A. P. // Clin. chim. Acta. — 1985. — Vol. 145, N 3. — P. 319—323.
  76. Wolthers B. G., de Vries I. J., Volmer A., Nagel G. T // Ibid. — 1987. — Vol. 169, N 1. — P. 109—116.
  77. Wudy S. A., Homoki J., Teller W. M., Shackleton C. H. L. // Advances in Steroid Analysis ‘90: (Proceedings of the Symposium on Analysis Steroids). — Budapest, 1991. — P. 235—239.
  78. Yap В. K, Johnston G. A. R.. Kazyauskas R. // J. Chromatogr. 1992. — Vol. 573, N 2. — P. 183—190.
  79. Yovich J. L., Willcox D. L, Wilkinson S. P. et al. // J. Endocr. 1985. — Vol. 104, N 3. — P. 453—459.

Views

Abstract - 13

PDF (Russian) - 24

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 1993 Orlov Y.N., Nikolayev N.N., Antipov Y.M., Chmozh L.A., Makarov O.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies