Физиологические дозы йода и носительство антител к тиреоидной пероксидазе: открытое рандомизированное исследование

Проблема влияния йода на развитие и прогрес­сирование аутоиммунной патологии щитовидной железы (ЩЖ) обсуждается достаточно давно как в зарубежной [2—20], так и в отечественной литера­туре [1]. Тем не менее она не теряет свою актуаль­ность с позиции как фундаментальной эндокрино­логии, изучающей патогенез аутоиммунного ти­реоидита (АИТ) и болезни Грейвса (БГ), так и кли­нической практики, которая ставит перед врачами и исследователями проблему выбора тактики лече­ния эутиреоидного зоба. С одной стороны, широко распространено мнение о том, что физиологиче­ские дозы йода (до 1000 мкг) не способны иниции­ровать или ухудшить прогноз при аутоиммунных тиреопатиях, с другой — ряд эпидемиологических, экспериментальных и клинических работ [2, 3, 12, 14] свидетельствует об обратном. Сразу следует оговориться, что эти работы существенно различа­ются и в них используются разные дозировки пре­паратов йода.

Распространенность различных форм эутирео­идного зоба в регионах йодного дефицита, к кото­рым относится большая часть территорий России, достаточно высока. Многие исследования и клини­ческая практика свидетельствуют о том, что уро­вень антител к ЩЖ очень часто оказывается повы­шенным и при банальном йоддефицитном зобе. Является ли наличие антител к ЩЖ основанием для отказа от использования терапии препаратами йода в йоддефицитных регионах? Этот вопрос до настоящего времени остается предметом дискус­сий: существуют как данные, свидетельствующие о том, что терапия зоба препаратами йода в ряде слу­чаев сама по себе может инициировать появление антител к ЩЖ [3, 9, 15], так и данные о том, что этот феномен не имеет существенного клиниче­ского значения [5, 15, 19]. Ряд авторитетных иссле­дователей приводят серьезные аргументы о том, что носительство антител к ЩЖ, как и распростра­ненность зоба, выше в йод дефицитных регионах [4, 6]. Целью нашей работы явилось изучение влияния физиологических доз йода на функцию ЩЖ у лиц — носителей антител к ЩЖ.

Материалы и методы

Пациенты и процедура рандомизации. В исследо­вание исходно были включены 44 женщины в со­ответствии со следующими критериями: возраст до 60 лет, эутиреоз (нормальный уровень ТТГ), уро­вень антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) более 100 мЕд/л. Критериями исключения из ис­следования явились указания на нарушение функ­ции ЩЖ в прошлом; прием препаратов гормонов ЩЖ или йода; пальпируемые и/или превышающие 1 см в диаметре узловые образования ЩЖ; объем ЩЖ более 30 мл; беременность менее чем 1 год на­зад; тяжелая сопутствующая патология (ИБС, на­рушения ритма сердца, артериальная гипертензия); прием препаратов, которые потенциально могут отразиться на функции ЩЖ или исказить резуль­таты гормонального исследования (включая препа­раты эстрогенов). Все пациентки с помощью от­крытой (без "ослепления" для исследователя) бло­ковой рандомизации с использованием таблицы случайных чисел были разделены на 2 группы: па­циентки основной группы (исходно п = 22) на про­тяжении 6 мес получали йодид калия в дозе 100 мкг ежедневно в виде таблетированных препаратов йо­дид 100 ("Мерк КГаА") или калия йодид 200 ("Бер- лин-Хеми, Группа Менарини"), пациентки кон­трольной группы (исходно п = 22) на протяжении исследования не получали никакой терапии или плацебо.

Исследование подразумевало определение уров­ня ТТГ и объема ЩЖ в начале исследования и че­рез 6 мес. Из исследования выбыли 3 пациентки (все из основной группы) вследствие несоблюде­ния приема препарата. Таким образом, оконча­тельному анализу были подвергнуты данные о 41 пациентке (19 — из основной, 22 — из контрольной группы). Общая характеристика обследованных пациенток представлена в табл. 1. Процедуру ис­следования составляли в соответствии со стандар­тами Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пере­смотра 1983 г.

Лабораторные и инструментальные методы. Уровень ТТГ оценивали иммунометрическим ме­тодом коммерческими наборами "Immulite” (норма 0,4—4 мЕд/л), уровень свободного тироксина (ГГ₄) — твердофазным иммунохемилюминесцентным методом наборами "Immulite” (норма 11,5—23,2 пмоль/л), уровень АТ-ТПО — твердофазным им­мунохемилюминесцентным методом наборами "Immulite" (норма < 35 мЕд/л). Диагноз манифест­ного гипотиреоза ставили при обнаружении повы­шенного уровня ТТГ и сниженного уровня ГГ₄, суб­клинического гипотиреоза — при обнаружении по­вышенного уровня ТТГ и нормального уровня fT₄.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводили с помощью аппарата "Toshiba" с линейным датчи­ком 7,5 МГц. Увеличенным считали объем ЩЖ, превышающий 18 мл, рассчитанный по формуле J. Brunn (1981). УЗИ проводил один и тот же специа­лист.

Статистический анализ проводили с помощью статистического пакета STATISTICA 5.5 (Stat-Soft, 1999) и BIOSTATISTICA 4.03 (S. A. Glantz, Mc­Graw Hill, перевод на русский язык — "Практика”, 1998) с использованием тестов Манна—Уитни (по­казатель 7) и Уилкоксона (показатель W). Данные в тексте и таблицах представлены в виде Me [25; 75] (медиана; 1-й и 3-й квартили). Критический уро­вень значимости при проверке статистических ги­потез принимали равным 0,05. Необходимый объ­ем выборки рассчитывали исходя из следующих данных: уровень значимости различий (а) — 0,05; численность групп — 2; чувствительность критери­ев — 0,8; стандартные отклонения по выборке для уровня объема ЕЦЖ — 5,8 мл, для уровня ТТГ — 1,9 мЕд/л; клинически значимая динамика объема ЩЖ — 5 мл, уровня ТТГ — 1,5 мЕд/л. Расчетный объем выборки при заданных показателях составил 20—26 человек.

Результаты

Динамика функции ЩЖ. Через 6 мес после пер­вичного обследования у 2 пациенток был диагно­стирован первичный гипотиреоз: у одной пациент­ки из основной группы — субклинический с повы­шением уровня ТТГ до 7,2 мЕд/л, у другой паци­ентки из контрольной группы, которая не получала йодид калия, — явный (ТТГ 67 мЕд/л). В обоих случаях речь шла о стойком первичном гипотире­озе, поскольку попытка отмены заместительной те-

Таблица 2

Динамика функции и объема ЩЖ в основной и контрольной группах на протяжении исследования (2 пациентки исключены из анализа в связи с развитием гипотиреоза)

Основная                                      18                         1,9 [1,4; 2,6]                  2,3 [1,4; 2,7]                15,5 [11,2; 20,4]             14,5 [13,0; 17,8]

Контрольная                                 21                         1,9 [1,4; 2,5]                  1,6 [1,0; 2,2]                14,2 [13,0; 19,4]             14,1 [13,0; 17,0]

рапии левотироксином через полгода после поста­новки диагноза привела к повторному повышению уровня ТТГ выше нормы. Указанные пациентки были исключены из дальнейшего анализа динами­ки структуры и функции ЩЖ (табл. 2).

При оценке динамики уровня ТТГ на протяже­нии исследования статистически значимых разли­чий в основной и контрольной группах, а также ме­жду основной и контрольной группами к концу ис­следования не выявлено (рис. 1). Аналогичным об­разом статистически значимой динамики уровня ТТГ не произошло и при отдельном рассмотрении пациенток из основной и контрольной групп, у ко­торых исходно имело место увеличение объема ЩЖ (табл. 3).

Динамика объема ЩЖ. При изучении динамики объема ЩЖ в основной и контрольной группах на протяжении исследования статистически значи­мых различий не выявлено. Аналогичным образом к концу исследования объем ЩЖ в основной и контрольной группах не различался (рис. 2). При отдельном рассмотрении пациенток, у которых ис­ходно обнаруживался зоб, выяснилось, что в груп­пе, которая на протяжении исследования получала йодид калия (п - 8), произошло статистически значимое уменьшение объема ЩЖ (И^= 28; р = 0,049), чего не было выявлено в контрольной группе (см. табл. 3, рис. 3). Тем не менее различий между объемом ЩЖ в контрольной и основной группах к концу исследования не выявлено (Т = 47,5; р > 0,05), что существенно снижает зна­чимость выявленной закономерности.

Обсуждение

На сегодняшний день можно констатировать, что данные большинства работ (эпидемиологиче­ских, экспериментальных и клинических), посвя­щенных обсуждаемой теме, находятся в очевидном противоречии друг с другом. Проблема о взаимо­связи потребления йода и распространенности ау­тоиммунных тиреопатий берет свое начало из ре­зультатов ряда эпидемиологических исследований. Так, по данным гистологического исследования ткани ЩЖ, удаленной во время операций по по­воду зоба в клинике Мэйо, распространенность АИТ с 1930 по 1959 г. на фоне повышения потреб­ления йода в популяции увеличилась от 0,1 до 13% [12]. Аналогичным образом на рост заболеваемости АИТ на фоне увеличения потребления йода в по­пуляции указывают работы из Швейцарии [14] и Австрии [8].

С другой стороны, многие работы не выявили какой-либо взаимосвязи между увеличением рас­пространенности АИТ и потреблением йода. Так, R. Vollenweider и соавт. [19] в аутопсийном иссле­довании случайной выборки в Швейцарии обнару­жили лимфоидные инфильтраты в ЩЖ в 20—30% всех случаев, при этом не выявили какой-либо ди­намики этих показателей с 1954 по 1979 г., несмот­ря на то что за это время потребление йода значи­тельно увеличилось. По данным еще одного аутоп- сийного исследования, распространенность АИТ в Исландии, где потребление йода достаточно высо­ко и достигает 500—1500 мкг в день, лишь немно­гим превзошло аналогичный показатель в Северо- Восточной Шотландии со значительно меньшим потреблением йода в популяции [4]. Повышения

Таблица 3

Динамика функции и объема ЩЖ в основной и контрольной группах у лиц с исходно увеличенным объемом ЩЖ (> 18 мл)

Группа обследованных

Число обследованных

Основная Контрольная

1,47 [1,2; 1,8]

1,43 [0,99; 2,1]

2,0 [1,4; 2,7]

1,54 [1,2; 2,15]

21,3 [19,8; 25,3]*

20,5 [19,7; 21]

19 [16,6; 23,5]*

17 [16; 19,3]

Примечание. * — РИ = 28; /э = 0,049.

распространенности АИТ не отмечено на фоне введения массовой йодной профилактики в Тасма­нии [15]. W. Tunbridge [18] не нашел оснований для вывода о том, что увеличение потребления йода в Великобритании привело к увеличению заболевае­мости БГ. G. Fenzi и соавт. [6] показали, что в йод­дефицитных регионах носительство антител встре­чается чаще, чем в регионах с достаточным йодным обеспечением. В связи с этим было высказано мне­ние о том, что развивающееся на фоне йодного де­фицита повышение уровня обмена в ЩЖ и проли­феративной активности тироцитов играет опреде­ленную роль в усилении экспрессии тиреоидных антигенов. Аналогичным образом в крупном попу­ляционном исследовании, выполненном группой Р. Laurberg и соавт. [11], в котором сравнивали рас­пространенность носительства антител к ЩЖ, бы­ло показано, что она значительно выше среди по­жилого населения Ютландии (Дания), где медиана йодурии составляет 38 мкг/л, по сравнению с Ис­ландией (медиана йодурии 150 мкг/л).

Не менее противоречивы данные эксперимен­тальных исследований, изучавших эту проблему. Так, в экспериментах на животных было показано, что у линий животных с предрасположенностью к АИТ (крысы, цыплята) введение мегадоз йода при­водило к манифестации заболевания, чего не уда­валось показать у обычных животных [1, 2]. Слож­но судить, насколько правомерно экстраполиро­вать полностью эти данные на патологию у чело­века, тем не менее следует заметить, что в указан­ных экспериментальных работах йод назначали в дозах, многократно превышающих физиологиче­ские. В противоположность этим данным Р. Moij и соавт. [13] показали, что йодный дефицит усилива­ет аутоиммунную реактивность ЩЖ, что у пред­расположенных к АИТ крыс линии BB/WOR мо­жет привести к манифестации заболевания.

Наиболее противоречивы данные клинических исследований. Группой D. Koutras [3] было пока­зано, что доля пациентов, у которых на фоне лече­ния зоба препаратами йода появляются антитела к ЩЖ, может достигать 27%. С. Stover и соавт. [17] через 6 мес терапии 500 мкг йода в день обнаружи­ли появление антител к ЩЖ у 6 из 31 пациента, при этом у 2 пациентов развилось нарушение функции ЩЖ, которое спонтанно нормализова­лось в течение 18 мес после отмены йода. Этой же рабочей группой [9] было показано, что на фоне приема 200 мкг йода у 3 (9,7%) из 31 пациента по­явились антитела к ЩЖ; у 2 пациентов развился гипотиреоз, а у 1 — тиреотоксикоз; функция ЩЖ спонтанно нормализовалась после отмены йода у 2 пациентов.

Наряду с этим О. Катре и соавт. [10] показали, что назначение 150 мкг йода в день женщинам с АТ-ТПО не увеличивало риска развития у них по­слеродового варианта АИТ. К аналогичным заклю­чениям пришли W. Reinhardt и соавт. [16], которые назначали женщинам в послеродовом периоде 50 и 200 мкг йода. В исследовании М. Wilders-Truschn- ing и соавт. [20] не обнаружили появления антител у пациентов, длительно получавших 200 мкг йода в день. Этого не обнаружили и J. Feldkamp и соавт. [5], которые назначали пожилым пациентам 300 мкг йода в день.

Еще более интересны данные о том, что физио­логические дозы йода не оказывают существенного влияния на функцию ЩЖ при уже имеющемся но­сительстве антител. Так, С. Heckmann и соавт. [7] на протяжении 55 мес наблюдали 2 группы паци­ентов с повышенным уровнем АТ-ТПО; 44 паци­ента получали на протяжении этого срока 100—200 мкг йода в день, а 47 пациентов не получали ниче­го. На протяжении исследования гипотиреоз раз­вился у 11,4% пациентов из 1-й группы и у 14,9% пациентов из 2-й.

Приведенные данные позволяют сделать заклю­чение о том, что уровень потребления йода может влиять на структуру тиреоидной патологии и тече­ние аутоиммунных тиреопатий, когда речь идет о его фармакологических дозах у лиц, имеющих на­следственную предрасположенность к этим заболе­ваниям.

Результаты, полученные в нашей работе, наибо­лее вероятно свидетельствуют о том, что физиоло­гические дозы йода не оказывают существенного влияния на развитие и прогрессирование АИТ у лиц — носителей АТ-ТПО: полугодовой прием 100 мкг йода не привел к значимому изменению функ­ции и объема ЩЖ. Гипотиреоз развился у 2 паци­енток, при этом явный гипотиреоз со значитель­ным повышением уровня ТТГ — у 1 больной из контрольной группы. Очевидным, заложенным в само построение проведенной нами работы недос­татком является отсутствие плацебо-контроля и "ослепления" для исследования. Предметом даль­нейших исследований, вероятно, должно стать ис­следование эффективности и безопасности физио­логических доз йода прицельно в группе носителей АТ-ТПО с увеличенным объемом ЩЖ, что могло бы сформулировать клинические рекомендации по лечению зоба в этой группе пациентов.

Выводы

1. Физиологические дозы йода не оказывают су­щественного влияния на функцию и объем ЩЖ у лиц — носителей АТ-ТПО.

Носительство АТ-ТПО не следует рассматри­вать как противопоказание к профилактическому назначению физиологических доз йода