Клиническое использование ДНК-рекомбинантного гормона роста человека

Гормон роста, или соматотропный гормон гипофиза (СТГ), является одним из ключевых гормональных факторов в развитии организма, обладающих чрезвычайно широким спектром физиологических эффектов в тканях, главным из которых является мощное анаболическое действие, определяющее рост организма в широком понимании: это - линейный рост и прежде всего развитие костной, мышечной, сердечно-сосудистой, нервной и других систем, внутренних органов и т. д.; инсулиноподобное действие, липолитический, диабетогенный и лактогенный эффекты. Хорошо изучен механизм реализации действия СТГ в периферических тканях различной локализации, иначе называемых органами-мишенями. Эффекты СТГ опосредуются главным образом через вторичные факторы роста - инсулиноподобные факторы роста (ИФР, в основном через ИФР1) - соматомедины. Последние синтезируются главным образом печенью и почками в ответ на СТГ. Итак, нисходящая, эффекторная гормональная вертикаль сложной системы, регулирующей развитие организма, включает СТГ (гипофиз) - ростовые факторы, ИФР1 (печень) - ткани-мишени с рецепторами в клетках к СТГ и ИФРГ СТГ стимулирует, скажем, линейный рост костей как прямо, активизируя дифференцировку клеток-предшественников в эпифизарной зоне роста, так и опосредованно, индуцируя ответ клеток хряща на ИФР1 и одновременно стимулируя локальный синтез ИФР1 в зонах роста. Последний в зонах роста костей стимулирует строго лимитированный пролиферативный пул клеток хряща, которые позднее трансформируются в костные клетки. Функциональная система, регулирующая биосинтез и секрецию в кровь СТГ соматотропными клетками передней доли гипофиза, имеет сложную инфраструктуру. Ведущую роль в этой системе играет гипоталамус, где вырабатываются два нейропептида с противоположным на СТГ действием: СТГ-ингибирующий фактор, или соматостатин, и СТГ-стимулирующий фактор, или соматолиберин. Оптимальный пул этих гипоталамических рили- зинг-гормонов контролируется широким спектром нейротрансмиттеров, продуцируемых в серотонин-, норадреналин- и дофаминергических нейроцитах гипоталамуса, а также в вышерасположенных нервных образованиях ЦНС. Поэтому сон, психический стресс и особенно дистресс, физические перегрузки, множество лекарственных средств изменяют оптимальную и синхронизированную активность нейротрансмиттеров гипоталамуса, имеющую следствием нарушение секреции соматостатина и соматолиберина и как результат - нарушение секреции СТГ. Между тем для СТГ характерен четкий циркадианный ритм с максимальным уровнем ночью, причем пик СТГ регистрируется через 1 ч после наступления фазы глубокого сна. Секреция СТГ продолжается на протяжении всей жизни человека: с младенческого возраста до глубокой старости. При нарушении секреции СТГ возникает системный дефект в развитии организма и диагностируется тяжелая патология. Длительная повышенная секреция приводит к гигантизму и акромегалии, а дефицит гормона роста является главной причиной гипофизарной карликовости (гипофизарного нанизма). Настоящая статья включает краткие комментарии к использованию в клинической практике генно-инженерного гормона роста. Идеальным объектом для использования СТГ, естественно, является гипофизарный нанизм. В 70-е годы СТГ был получен путем экстракции из передней доли гипофиза трупов человека. В СССР использовался препарат «Соматотропин» производства Каунасского завода. При лечении больных гипофизарным нанизмом отмечен положительный эффект, однако быстрое нарастание титра антител к СТГ приводило к резкому снижению СТГ-подобного ростового действия препарата. Позднее было установлено, что полученные подобным образом препараты с СТГ-дей- ствием дают серьезнейшие побочные реакции, вызывая такое тяжелое, с летальным исходом неврологическое осложнение, как синдром Крейтцфельда - Якоба, что послужило основанием повсеместно запретить использование препаратов СТГ, получаемых из трупного материала. Драматическая развязка в истории с трупным гипофизарным СТГ и острая социальная потребность в гормоне роста, особенно в детской эндокринологии, стимулировали разработку технологии получения генно-инженерного СТГ различными фирмами. Первой получила ДНК-рекомби- нантный СТГ фирма «Каби Фармация» (Швеция) с трейдмаркой «Генотропин». Чуть позже успешно опробовали свои аналогичные препараты СТГ фирмы «Элай Лилли» (США) - «Хума- троп», «Арес-Сероно» (Италия) - «Сайзен», «Ново Нордиск» (Дания) - «Нордитропин». В настоящее время в нашем центре проводятся клинические испытания отечественного препарата «Соматоген» - генно-инженерного СТГ, разработанного центром «Биоинженерия» РАН. Все эти препараты СТГ обладают высокой эффективностью и безопасностью. Наш собственный опыт использования СТГ базируется на клиническом испытании генно-инженерного СТГ «Сайзен» (фирма «Арес-Сероно»). Это референтное исследование было проведено по международному протоколу при лечении детей, страдающих гипофизарным нанизмом. Эта болезнь включает различные по этиологии и патогенезу группы пациентов, поэтому уместно привести краткую характеристику нанизма. Nanos (греч.) - карлик, синонимы: карликовость, наносомия, микросомия. Нанизм - резкое отставание в росте и физическом развитии, обусловленное абсолютным или относительным дефицитом гормона роста, которое встречается при патологии собственно гипофиза (нарушение чувствительности соматотро- фов к действию СТГ-рилизинг-гормонов, нарушение биосинтеза СТГ внутри клеток), при дефиците в тканях соматомединов, прежде всего ИФР1, при дефекте в тканях-мишенях рецепторов к СТГ [1]. Следовательно, нанизм, связанный с нарушением системы СТГ - соматомедины - рецепторы, является неоднородным по этиологии и патогенезу заболеванием. У большей части таких больных диагностируется нарушение секреции большинства гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактин). Этот синдром характеризуется сложной симптоматикой эндокринных и соматических нарушений. Гипофизарный нанизм встречается с частотой 1:30 000. Кроме истинного гипосоматотропного гипофизарного нанизма встречаются клинические формы, обусловленные генетически детерминированным дефектом продукции соматомединов или рецепторов к СТГ в тканях. Так, известны варианты псевдогипофизарного нанизма с высоким уровнем СТГ и ИФРГ Генез его связывают с дефектом рецепторов к ИФР1, что косвенно доказано резким снижением связывания кожных фибробластов с ИФРГ Наш опыт лечения в течение 12 мес детей разного возраста, страдающих гипофизарным нанизмом, показал чрезвычайно высокую эффективность генно-инженерного СТГ. Как и другие авторы, мы отмечали прибавку роста до 12 см в год. Причем чем раньше установлен диагноз и начато лечение, тем значительнее клинический результат. Международный опыт свидетельствует о том, что при истинном гипофизарном нанизме эффект, близкий к действию СТГ, можно получить с помощью инъекций ИФР1 [9]. Эти работы подчеркивают особую важность проведения диагностического поиска по протоколу, практически исключающему ошибку, поскольку, например, при дефиците ИФР1 или дефекте продукции рецепторов к СТГ, при сходной клинической картине с истинным гипофизарным нанизмом, лечение таких больных, независимо от дозы и продолжительности курсов, обречено на неуспех. Следовательно, крайне важна верификация диагноза истинного гипофизарного нанизма. В различных странах накоплен солидный клинический опыт по использованию генно-инженерного СТГ при лечении гипофизарного нанизма и синдрома Тернера. При этом, разумеется, всегда остается сфера деятельности для исследователей, в частности в области оптимизации доз гормона. курсов лечения, выбора продолжительности перерывов между курсами лечения и т. д. Эра использования генно-инженерного СТГ в эндокринологии и клинике внутренних и других болезней только начинается, ожидаются фантастические результаты. В самом деле, СТГ и ИФР1 повышают кровоток и клубочковую фильтрацию у больных с различной почечной патологией [3, 5]. Обнаружено нарушение секреции СТГ и ИФР1 у женщин с первичным бесплодием, ановуляторными циклами [7], сочетанное введение человеческого СТГ и человеческого гонадотропного гормона способствует повышенной продукции прогестерона лютеиновыми клетками [6]. СТГ усиливает овуляцию у женщин со слабым овариальным ответом на изолированное введение гонадотропина [4]. Выраженный позитивный результат - похудание - отмечен при лечении СТГ женщин с экзогенным ожирением [8]. Получены данные о роли СТГ в регуляции метаболизма миокарда при инфаркте миокарда, что открывает новые подходы к лечению и профилактике этой грозной патологии. В последнее время все чаще появляются работы, в которых показано благотворное влияние СТГ при назначении его лицам пожилого возраста. Известно, что с возрастом уровень СТГ снижается, а у пожилых лиц и людей преклонных лет он достигает минимальных показателей. Синхронно со снижением уровня СТГ атрофируется мышечная масса, уменьшается физическая сила, а следовательно, и толерантность к физическим нагрузкам, резко изменяется инфраструктура костей, как правило, повышается масса жировой ткани, снижается фильтрационная и экскреторная функция почек, частота сердечно-сосудистой патологии значительно выше у лиц с гипофункцией гипофиза. Короткий курс введения человеческого СТГ у пожилых улучшает психосоциальную адаптацию, улучшает или нормализует структуру тела, увеличивает мышечную массу и физическую силу, улучшает функцию сердца и нормализует функции почек [2]. Конечно, такие интригующие результаты благотворного действия СТГ на организм пожилых лиц открывают исключительные перспективы в области геронтологии. Разумеется, следует быть предельно осторожным в выборе доз СТГ, продолжительности курсов лечения и т. д. Необходим строго индивидуальный подход при выборе лиц для использования СТГ. Последний не может быть панацеей для восстановления функций в организме пожилых людей. Первые результаты обнадеживают, соблазнительны, но требуется архиосторожность, чтобы не повредить пожилому человеку, хотя бы и страстно, любой ценой желающему омоложения. Да и важно не скомпрометировать такой препарат, как гормон роста. Так что необходимо осторожно, терпеливо изучать оптимальные показания к применению СТГ с учетом многих хронических болезней у пожилых людей. Данный краткий обзор, думаю, убедил читателя в перспективности использования человеческого СТГ в медицине. Мы планируем организацию на базе детского отделения ЭНЦ РАМН Центра по диагностике и лечению СТГ-дефицит- ных состояний. Возможно, мы организуем такой центр совместно с одной из фирм-производителей генно-инженерного СТГ, куда мы сможем госпитализировать пациентов независимо от территориальной принадлежности и где мы будем располагать всем необходимым для быстрого диагностического поиска и выбора оптимальных комбинаций лечения больных с различной эндокринной патологией.