Diabetes and COVID-19: analysis of the clinical outcomes according to the data of the Russian Diabetes Registry.

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Abstract


Background: The data indicate a higher mortality rate in patients with diabetes mellitus (DM) due to COVID-19, which determines the high relevance for study of risk factors for outcomes.

Aim: to assess the effect of clinical and demographic parameters (age, gender, body mass index (BMI), glycemic control (HbA1c), antidiabetic and antihypertensive drugs, including ACE inhibitors and ARB) on clinical outcomes (recovery or death) in patients with T2DM.

Materials and methods: A retrospective analysis of the Russian Diabetes Register database, included T2DM patients (n=309) with pneumonia/COVID-19 since 01.02.2020 to 04.27.2020 and known outcome (recovery/death )

Results: Lethality was 15.2% (47/309). Lethality was found to be significantly higher in males (OR=2.08; 95% CI 1.1-3.9; p=0.02) and in patients on insulin therapy (OR = 2.67; 95% CI; 1.42-5.02; p=0.02). Lethality was significantly lower at the age of <65 years (OR= 0.34; 95% CI 0.18-0.67; p = 0.01), in patients receiving metformin (OR=0.26; 95% CI 0.14-0 , 5; p <0.0001), antihypertensive therapy (OR=0.43; 95% CI 0.22-0.82; p=0.009), beta-blockers (OR = 0.26; 95% CI 0.08-0.86; p = 0.018), diuretics (OR=0.4; 95% CI 0.17-0.93; p=0.028) and blockers of the renin-angiotensin system (ACE inhibitors or ARB) (OR=0.36; 95% CI 0.18-0.74; p=0.004). There was a tendency to an increase in lethality at higher rates of HbA1c and BMI, but not reaching statistical significance. Patients on insulin had longer DM duration (13.4 versus 6.8 years, p <0.0001), worse HbA1c (8.1% versus 7.0%, p<0.0001) and 3 times more patients with HbA1c ≥2.5% above goal (14.7% versus 5.9%, p=0.04).

Conclusion: Higher lethality on insulin therapy was due to worse glycemic control in this group of patients.The identified risk factors for lethality in patients with type 2 DM indicate that good glycemic control, previous treatment with metformin and antihypertensive drugs (including RAS blockers) could reduce the mortality risks. 


Full Text

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И COVID-19:                                                                   АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ИСХОДОВ ПО ДАННЫМ РЕГИСТРА САХАРНОГО ДИАБЕТА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ.

Шестакова М.В., Викулова О.К., Исаков М.А., Дедов И.И.

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия.

11 марта 2020 года Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) объявила глобальную пандемию новой коронавирусной инфекции COVID-19, охватившую к настоящему времени 187 стран. В Российской Федерации на 26.05.20 официально зафиксировано более 360 тыс. подтвержденных случаев COVID-19 в 85 регионах страны, из которых летальные исходы составляют 3807 случая [1].

Сахарный диабет (СД) рассматривается в качестве одного из значимых факторов риска развития и неблагоприятных исходов COVID-19, вследствие более тяжелого течения инфекции в условиях гипергликемии и различных отягощающих факторов у данных пациентов: пожилого возраста, ожирения, высокой частоты сопутствующей патологии (артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний) [2]. Доля больных с СД среди заболевших COVID-19 колеблется от 16,2% в Китае [3] до 25% в Российской Федерации [4]. При этом, несмотря на неуклонный рост числа публикаций, посвященных анализу различных факторов риска тяжелого течения COVID-19 при СД и его осложнений, также прогрессивно возрастает и количество противоречий в отношении тактики ведения данной категории пациентов, чему способствуют небольшой объем и разнородность выборок пациентов в исследованиях, высокая скорость анализа информации. Так, верифицированные данные о влиянии различных классов сахароснижающих препаратов на исходы COVID-19 при СД в настоящее время практически отсутствуют [5]. Нерешенным остается и принципиальный вопрос об отмене, либо продолжении органопротективной терапии препаратами, блокирующими ренин-ангиотензиновую систему (РАС), а именно ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина-II (БРА) [6]. 

В Российской Федерации (РФ) в 1996 г. в рамках Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» был организован общенациональный Регистр пациентов СД (РСД) [7]. С 2014 года РСД был переведен в онлайн формат ввода данных, что позволяет осуществлять клинико-эпидемиологический мониторинг ключевых показателей в режиме реального времени в масштабах всей страны. В связи с необходимостью контроля заболеваемости и исходов COVID-19 с 01.02.2020 г. в РСД были внесены дополнительные поля для регистрации случаев перенесенной пневмонии или СOVID-19 c указанием подтверждения положительного/отрицательного теста на COVID-19, и с конкретизацией клинических исходов (выздоровление или смерть).

Целью настоящего анализа было оценить влияние клинико-демографических параметров (возраста, пола, индекса массы тела (ИМТ), гликемического контроля (HbA1c), антидиабетических и антигипертензивных препаратов, в том числе иАПФ и БРА) на клинические исходы (выздоровление или смерть) у пациентов с СД 2 типа (СД2), имеющих сведения о перенесенных пневмониях/COVID-19 из базы данных РСД.

Материалы и методы.

Общая численность пациентов с СД в РФ, состоящих на диспансерном учете, на 01.01.2020 года по данным регистра составила 4 752 585 (3,23% населения РФ), из них: СД1 – 5,5% (261,2 тыс.), СД2 – 92,5% (4,39 млн.), другие типы СД – 2,0% (96,5 тыс.).

С 01.02.2020 года в онлайн-карту регистра были добавлены новые поля:

  • Перенесены ОРВИ/пневмония после 01.02.2020 г.: Да/Нет
  • Подтвержден COVID-19: Да/Нет/Диагностика не проводилась
  • Исход заболевания: выздоровление/смерть.
  • В перечень непосредственных причин смерти был добавлен вариант: коронавирус/осложнения коронавируса.

27 апреля 2020 года была произведена выгрузка данных.

Критериями включения в анализ были:

  • Указание на перенесенное заболевание – пневмония/COVID-19
  • Указание на исход заболевания – выздоровление или смерть
  • Наличие результатов клинического и лабораторного обследования, выполненных на визите в период с 01.01.2020 г. до момента выгрузки базы данных (27.04.2020).

Дизайн включения пациентов в анализ представлен на рис.1.
На 27.04.20 критериям включения соответствовали 444 человека, из которых у 398 был отмечен вариант «да» в полях «Перенесены ОРВИ/пневмония» и у 46 был «Подтвержден COVID-19». Из них исходы заболевания («выздоровление» или «смерть») были указаны у 357 больных: 48 пациентов с СД 1 и 309 – с СД 2. В финальный анализ были включены только пациенты с СД2 как более однородная и многочисленная группа больных. Пациенты с СД1 не включались в данный анализ в связи с недостаточным количеством исходов для выполнения статистических расчетов. У всех включенных пациентов имелись результаты клинико-лабораторного обследования в период с 01.01.2020 г. до даты выгрузки базы данных. В анализ включались данные, полученные на последнем из визитов перед инфекционным заболеванием.

Рис. 1. Дизайн включения пациентов в анализ.

 

Статистика.

Статистический анализ осуществляли с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics версия 24.0.0.1. Проверка нормальности распределения количественных признаков проводилась при помощи теста Колмогорова-Смирнова с коррекцией значимости Лильефорса. Для описания признаков с нормальным распределением использовали среднее с указанием 95% доверительного интервала, для признаков с отличным от нормального распределения указывали медиану с указанием межквартильного диапазона 25-й и 75-й процентили. Данные из совокупностей с нормальным распределением сравнивались с помощью t - критерия Стьюдента для независимых выборок. Сравнение данных из совокупностей с распределением, отличающимся от нормального, проводилось с применением критерия Манна – Уитни. Сравнение качественных – с использованием таблиц сопряжённости по критерию χ² Пирсона и точному критерию Фишера. Различия расценивались как статистически значимые при р < 0,05.

Показатель летальности был рассчитан как соотношение умерших к числу заболевших, выраженное в %. В нашей работе показатели летальности в зависимости от различных демографических и клинических параметров, в том числе, получаемой пациентами терапии, представлены на Рис. 2-5.

Результаты:

Пациенты, вошедшие в анализ, представляли 51 регион России. Распределение пациентов из региональных сегментов РСД было следующим: г. Москва (13,9%; n=43), Ярославская область (12%; n=37), Саратовская область (5,5%; n=17), Оренбургская область (5,2 %; n=16), Приморский край (5,2%; n=16). В остальных регионах РФ численность включенных больных не превышала 5%. Такое распределение не полностью совпадает с официальной частотой заболеваемости COVID-19 в регионах РФ, где первые три региона по частоте инфицирования – это Москва, Московская область и Нижегородская область, и в большей степени отражает локальную активность врачей регионов по заполнению базы данных РСД.

Уровень летальности у включенных в анализ больных СД 2 составил 15,2% (n=47 из 309), выздоровели 84,8% пациентов (n=262 из 309).

Клиническая характеристика пациентов в зависимости от исхода заболевания представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническая характеристика пациентов с СД2 в зависимости от клинического исхода (выздоровление/смерть)

ПРИЗНАК

абс.число исходов

% от исходов (n/N)

p

Выздоровление/ смерть

 n1/n2

Выздоровление

N1=262 (84,8%)

Смерть

N2=47 (15,2%)

Пол

 

   

Мужчины

78/22;

29,8%;

46,8%;

0,022

Длительность СД (лет)

262/47

9,0 (8,0; 9,9)

12,8 (10,2; 15,5)

0,002

< 5

98/11

37,4%

28,8%

 

5—9

57/7

21,8%

20,3%

 

> 10

107/29

40,8%

61,7%

0,008

Возраст (лет)

262/47

63,8 (62,4; 65,3)

68 (65; 71)

0,024

 < 40

9/0

3,4%

0

 

 40--59

72/8

27,5%

17%

 

 60--79

151/32

57,6%

68,1%

 

> 80 

30/7

11,5%

14,9%

 

HbA1c (%)

183/17

7,4 (7,2; 7,7)

7,7 (7,1; 8,4)

 

 < 7% (84/5)

84/5

45,9%

29,4%

 

 7--9% (75/9)

75/9

41%

52,9%

 

> 9% (24/3)

24/3

13,1%

17,6%

 

ИМТ, кг/м2

187/16

32,1 (31,3; 32,9)

34,4 (28,4; 40,4)

 

до 25

17/2

9,1%

12,5%

 

25—29

58/4

31,0%

25,0%

 

30—34

53/6

28,3%

37,5%

 

35—39

44/1

23,5%

6,3%

 

40 и более

15/3

8,0%

18,8%

 

АД (диаст.)

175/13

80 [80; 90]

80 [80; 90]

 

АД (сист.)

175/13

130 [130; 140]

140 [130; 150]

 

СКФ (CKD-EPI), мл/мин./1,73м2

132/12

71,8 (67,8; 75,8)

65,1 (50,8; 79,4)

 

Общ. холестерин, ммоль/л

120/8

5 (4,8; 5,2)

5,3 (4,1; 6,5)

 

ЛПВП, ммоль/л

40/3

1,2 [1; 1,5]

1,2 [1,1; 1,2]

 

ЛПНП, ммоль/л

51/3

2,6 [2; 3]

3,4 [1,8; 4,6]

 

Триглицериды, ммоль/л

63/3

1,6 [1,1; 2]

1,6 [1,3; 1,9]

 

Сопутствующие заболевания

ССЗ

73/16

27,9%

34%

 

ХБП

70/15

26,7%

31,9%

 

АГ

150/33

57,3%

70,2%

 

Дислипидемия

78/13

29,8%

27,7%

 

Сопутствующая терапия

Антигипертензивная терапия

143/16

54,6%

34%

0,009

Гиполипидемические препараты

67/7

25,6%

14,9%

 

Статины

64/6

24,4%

12,8%

 

Антиагреганты

45/4

17,2%

8,5%

 

Сахароснижающая терапия по классам

Инсулинотерапия

87/27

33,7%

57,4%

0,002

Не инсулины

175/20

66,3%

42,6%

0,002

Мет

179/17

69,4%

41,5%

0,001

СМ

114/15

44,2%

36,6%

 

иДПП4

22/4

8,5%

9,8%

 

иНГЛТ2

13/0

5%

0%

 

арГПП-1

1/0

0,4%

0%

 

 

Примечания: данные представлены как: среднее значение (95% ДИ) - для показателей с нормальным распределением; медиана [25; 75 процентили] - для показателей с распределением, отличным от нормального.

ИМТ – индекс массы тела;; ЛПНП – липопротеины низкой плотности; ЛПВП – липопротеины высокой плотности; СКФ – скорость клубочковой фильтрации (согласно формуле CKD-EPI, 2009); ССЗ-сердечно-сосудистые заболевания; ХБП-хроническая болезнь почек; АГ-артериальная гипертензия; Мет- метформин, СМ – сульфонилмочевина, иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4, иНГЛТ2 – ингибиторы натрий-глюкозных транспортеров 2, арГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1.

По данным сравнительного анализа группа больных с летальными исходами в отличие от группы выздоровевших была значимо чаще представлена мужчинами (46,8% против 29,8%, р<0,002), отличалась достоверно большей длительностью СД2 (12,8 против 9 лет, p<0,002), старшим возрастом (68 лет против 63,8 лет, p<0,024), более частым применением инсулина (57,4% против 33,7%, p< 0,002), более редким применением метформина (41,5% против 69,4%, p<0,001) и антигипертензивной терапии (34% против 54,6%, p<0,009) (таблица 1). Достоверных различий по уровню АД, показателям липидного обмена, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), частоте сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии между группами умерших и выздоровевших выявлено не было (Табл. 1).

Анализ летальности в зависимости от половозрастных и клинико-лабораторных показателей

При анализе летальности было показано, что мужчины умирали в 2 раза чаще, чем женщины соответственно, p<0,0022) (Рис.2). Летальность прогрессивно возрастала по мере увеличения возраста больных (не достоверно) и по мере увеличения длительности СД2: была в 2 раза выше при длительности СД2 более 10 лет по сравнению с длительностью менее 5 лет (p<0,018) (рис.2).

Рис. 2. Уровень летальности в зависимости от возраста, длительности СД 2 и пола.

 

При анализе зависимости летальности от контроля гликемии было выявлено, что она была наименьшей у пациентов в подгруппе HbA1c<7%, где этот показатель составлял 5,6%, но возрастала в 2 раза у пациентов с уровнем HbA1c 7-9% и >9% (10,7 и 11,1%, соответственно) (Рис. 3). Однако зависимость не была достоверной вследствие малого количества наблюдений в группе умерших больных.

Рис. 3. Уровень летальности в зависимости от показателей HbA1c.

 

Анализ летальности в зависимости от величины ИМТ показал, что летальность в группе пациентов с ИМТ> 40 кг/м2 была в 1,5-2,5 раза выше по сравнению с группой с нормальной массой тела и группой с ИМТ 25-29, однако различия не достигали статистической значимости вследствие малой выборки в группе умерших (рис.4).

Рис. 4. Уровень летальности в зависимости от показателей ИМТ.

 

Анализ летальности в зависимости от получаемой антидиабетической терапии

Достоверные различия по уровню летальности обнаружены в отношении только 2-х антигипергликемических препаратов: метформина и инсулина (Рис 5). Летальность у пациентов на метформине зарегистрирована в 2,7 раз реже по сравнению с пациентами, не получающими метформин: 8,7% против 23,3%, (р <0,001). Кроме того, летальность в подгруппе метформина была наименьшей среди других вариантов терапии: все не инсулины – 10,2%, СМ -11,6%, иДПП-4 – 15,4%, инсулины - 23,7%.

Летальность пациентов на инсулинотерапии (ИТ) была в 2 раза выше по сравнению с не получающими инсулин: 23,7% против 10,3%, (р=0,002). И напротив, если пациенты получали любые не инсулиновые препараты, их уровень летальности был в 3 раза ниже по сравнению с инсулинотерапией: 10,2% против 34,4%, (р <0,001) (рис.5).

Получив более высокую летальность пациентов на ИТ, мы провели более глубокий субанализ выявленных закономерностей.  У пациентов, получающих ИТ отмечались следующие достоверные различия, которые можно характеризовать как совокупность факторов неблагоприятного исхода (Таблица 2):

  • большая длительность СД (13,4 против 6,8 лет, р <0,0001);
  • большее количество пациентов старшего возраста 65-79 лет (45,2% против 31,4%, р=0,015) и меньшая доля пациентов более молодого возраста 45-64 лет (37,4% против 49,5%, р=0,039)
  • худший контроль гликемии в целом: средний HbA1c (8,1% против 7,0%, р <0,0001)
  • меньшая доля пациентов с HbA1c <7% (26,0% против 56,1%, р <0,001) и большее количество пациентов с отсутствием достижения цели HbA1c более, чем на 2,5% (14,7% против 5,9%, р <0,04).

Следует отметить, что вопреки ожиданиям, группа на инсулине не различалась по количеству пациентов с сопутствующей патологией – ССЗ, АГ, ХБП, дислипидемией, а также доле пациентов, получающих антигипертензивную и кардиопротективную терапию, т.е. пациенты на инсулинотерапии не были объективно тяжелее соматически, но имели значимо худший контроль гликемии.

Табл 2. Клиническая характеристика пациентов с СД2, получающих и не получающих терапию инсулином.

 Параметр

 

 

Есть инсулинотерапия

N = 114

Нет инсулинотерапии

N=195

р

 подгруппы

Длительность СД, лет

 

13,4 (11,5; 15,4)

6,8 (5,8; 7,8)

< 0,0001

HbA1c, %

 

8,1 (7,7;8,5)

7,0 (6,7; 7,3)

< 0,0001

ИМТ, кг/м2

 

31,8 (30,3; 33,3)

32,6 (31,5; 33,6)

 

Возраст, лет

 

65,4 (63,3;67,6)

63,9 (62,2;65,5)

 

Возрастные группы, лет

до 45

7,0%

6,2%

 

45--64

37,4%

49,5%

0,039

65--79

45,2%

31,4%

0,015

80 и больше

10,4%

12,9%

 

 Пол

Мужской

35,7%

30,4%

 

Женский

64,3%

69,6%

 

Не достижение HbA1c в условных %

Достигнут целевой

26,7%

57,1%

< 0,0001

0,1-0,9%

32,0%

19,3%

0,045

1,0-2,4%

26,7%

17,6%

 

2,5% и более

14,7%

5,9%

0 040

 Диапазон HbA1с, % 

< 7

26,0%

56,1%

< 0,0001

7—9

54,5%

34,1%

0,004

> 9

19,5%

9,8%

 

ССЗ

Да

27,0%

29,9%

 

ХБП

Да

27,0%

27,8%

 

АГ

Да

64,3%

56,2%

 

Дислипидемия

Да

33,9%

26,8%

 

 

Примечания: данные представлены как среднее значение (95% ДИ) - для показателей с нормальным распределением или % пациентов в подгруппе. ИМТ – индекс массы тела; ССЗ-сердечно-сосудистые

Анализ летальности в зависимости от сопутствующей терапии

Мы проанализировали сопутствующую терапию для лечения АГ, ССЗ и дислипидемии.

Было установлено, что летальность был ниже в группах пациентов, получающих антиагреганты, гиполипидемические и антигипертензивные препараты, которые согласно современным клиническим рекомендациям позиционируются в качестве основных органопротективных препаратов.

Различия по уровню летальности достигали уровня статистической значимости у пациентов, получающих антигипертензивную терапию в целом, иАПФ или БРА, бета-блокаторы (ББ) и диуретики (Рис.5).

 

 

Рис.5. Уровень летальности в зависимости от параметров терапии и сопутствующей патологии.

 

 

Рис. 6. Анализ вероятности развития исходов выздоровления и смерти у пациентов с СД2 в зависимости от клинических параметров.

 

Анализ вероятности развития исходов «выздоровления» или «смерти»

Заключительным этапом исследования был расчет отношения шансов (OR), т.е. вероятности развития исходов выздоровления или смерти в зависимости от демографических и клинических параметров.

Расчет отношения шансов показал, что факторами, достоверно повышающими риск смерти, являются (рис.6):

  • мужской пол (OR=2,08 (95ДИ 1.1-3,9), р=0,022)
  • терапия инсулином (OR=2,67; (95ДИ 1,42-5,02), р=0,002).

Уровень HbA1c>7% также оказал влияние на повышение риска смерти (OR=2,04 (95%ДИ 0,69-6,01)), однако его значения не были статистически значимы из-за малого числа наблюдений в группе со смертельным исходом.

Факторами, которые ассоциировались с достоверным снижением риска смертности, были (рис.6):

  • возраст менее 65 лет – риск смерти на 66% ниже, чем у лиц в возрасте старше 65 лет (OR=0,34 (95ДИ 0.18-0,67), р=0,001;
  • терапия метформином – снижение риска смерти на 74% (OR=0,26 (95ДИ 0,14-0,5), р<0,0001);
  • антигипертензивная терапия – снижение риска смерти на 57% (ОR=0,43, 95ДИ 0,22-0,82, р=0,009);
  • терапия иАПФ или БРА – снижение риска смерти на 64% (ОR=0,36, 95ДИ 0,18-0,74, р=0,004);
  • терапия ББ - снижение риска смерти на 74% (ОR=0,26, 95ДИ 0,08-0,86, р=0,018);
  • терапия диуретиками - снижение риска смерти на 60% (ОR=0,4, 95ДИ 0,17-0,33, р=0,028).

 

Ограничения исследования:

  • недостаточно полное заполнение всех полей регистра по клинико-лабораторным показателям, в связи с чем в ряде случаев анализ не достигал статистически значимого результата.
  • включение в анализ пациентов с перенесенной пневмонией (в период, указанный в исследовании), хотя не все из них имели подтвержденный диагноз COVID-19.

 

Обсуждение

Больные СД относятся к наиболее уязвимой категории лиц, пострадавшей от вирусной пандемии COVID-19. По предварительным оценкам летальность больных СД от нового коронавируса значимо выше, чем лиц без СД: в Китае – 7,8% против 2,7%, в США – 28,8% против 6,2%, в Англии – 31,4% против 14,2% соответственно [8,9,10]. В нашем исследовании летальность больных СД 2 составила 15,2%, что в 2 раза выше, чем в Китае, но в 2 раза ниже, чем в США и Англии.

По результатам нашего анализа летальность у мужчин оказалась в 2 раза выше, чем у женщин (22% против 12%, p <0,0022). Это совпадает с результатами большинства других стран мира (Китая, США, стран Европы), где также была зарегистрирована в 1,5-2,5 раза большая частота летальных исходов у мужчин по сравнению с женщинами [11, 12, 13]. При этом авторы указывают, что частота инфицирования и возраст были сопоставимы между полами [11]. Этот факт свидетельствует о том, что мужчины более склонны к тяжелому и даже летальному течению этого заболевания. Причины этому не ясны. Предполагают несколько гипотез: либо одна из двух Х-хромосом у женщин может обеспечивать более сильный иммунитет, либо эстрогены   женщин в большей степени защищают от вирусной инфекции, чем тестостерон у мужчин, либо рецепторы АПФ2 у мужчин более чувствительны к вирусу SARS-COV2 [14]. Гипотез много, но ни одна из них пока не получила убедительного подтверждения.

В нашем исследовании, как и в большинстве других, умершие пациенты характеризовались значимо более старшим возрастом и большей длительностью заболевания, худшим контролем гликемии (по уровню HbA1c) и большим ИМТ. Неудовлетворительный контроль гликемии в большинстве исследований указывается как один из самых сильных факторов риска тяжелого течения и высокой смертности инфицированных больных СД2. Так, в исследованиях китайских коллег было продемонстрировано, что суточные колебания гликемии в пределах удовлетворительного контроля (от 3,9 до 10,0 ммоль/л) ассоциировались со значимо меньшей летальностью, чем при уровне гликемии стабильно превышающей 10 ммоль/л [8]. По данным популяционного исследования в Англии, включавшего 7466 больных СД 2, инфицированных COVID-19, повышение HbA1c> 7,5% сопровождалось увеличением летальности в 1,23 раза, а НbA1c> 10% - в 1,62 раза [10]. В нашем исследовании летальность больных при HbA1c> 9% была в 2 раза выше, чем при HbA1c<7% (11,1% против 5,6%, соответственно). Однако статистической значимости эти данные не достигли (вероятно, по причине низкого числа больных в группе умерших) (рис.3). 

Интересным представляется анализ летальности больных СД2 в зависимости от получаемой антидиабетической терапии. Значимое влияние на летальность оказали только 2 вида терапии: метформин и инсулин.   Летальность была достоверно ниже у лиц, получающих метформин (OR=0,26; 95% ДИ 0,14-0,5; p<0,0001) и достоверно выше у лиц на инсулинотерапии (OR=2,67; 95% ДИ;1.42-5.02; p=0,02). 

В доступной литературе удалось найти лишь одну статью, опубликованную китайскими коллегами онлайн 21 мая 2020 г., подтверждающую значимо более низкую летальность у больных СД2, инфицированных COVID-19, получающих терапию метформином (104 чел) в сравнении с таковой у больных без терапии метформином (179 чел.): 2,9% против 12,3%, соответственно, p=0,01 [15]. Ранее были опубликованы масштабные исследования, подтверждающие, что длительное лечение метформином больных с хроническими респираторными заболеваниями (до эпидемии COVID-19) приводило к значимому снижению риска смертности по сравнению с больными, не получавшими этот препарат [16]. Также опубликованы результаты наблюдения за пациентами с СД2, находившихся в отделениях интенсивной терапии по разным причинам, в том числе с тяжелой пневмонией, у которых применение метформина за 3 месяца до развития критически тяжелого состояния снижало летальность на 17-20% по сравнению с больными, не получавшими метформин [17]. Наверное, все эти клинические находки, подтверждающие снижение смертности на метформине от респираторных заболеваний и от COVID-19 (как и в нашем исследовании) не случайны. Имеется теоретическое обоснование защитных свойств метформина при коронавирусной инфекции. Известно, что метформин способен фосфорилировать АПФ2-рецептор вируса SARS-CoV-2, что приводит к изменению конформации рецептора и снижению его связывания с вирусом [18]. Возможно именно этот механизм позволяет защитить клетки от избыточного вторжения коронавируса и обеспечивает протективное действие метформина. Однако, важно обратить внимание, что во всех указанных исследованиях (как и в нашем) препарат метформин применялся заблаговременно, т.е. до развития острой респираторной инфекции. Необходимо напомнить, что прием препарата метформин противопоказан в случае тяжелой гипоксии и дыхательной недостаточности. В международных и Российских рекомендациях по лечению COVID-19 содержится информация об отмене этого препарата при тяжелом течении коронавирусной инфекции при низкой сатурации кислорода [19,20].      

Относительно неожиданной находкой нашего исследования явилось   увеличение летальности больных СД2, получающих инсулинотерапию. Этот факт был подтвержден как при сравнительном анализе - доля умерших против выздоровевших больных, получавших ИТ, составила 57,4% против 33,7%, р=0.002 (табл.1), так и при оценке отношения шансов – риски летальности были в 2,67 раз выше у лиц на ИТ (рис.6). В доступной литературе нам удалось найти лишь одно исследование, в котором был получен аналогичный результат [21]. В этом исследовании китайские коллеги провели ретроспективный анализ 904 больных, из которых 120 человек имели СД2. Пациенты с СД2 на ИТ имели значимо более тяжелое или критическое течение заболевания (81,7% против 44,9%, р<0,001) и значимо большую госпитальную летальность (22,5% против 6,1%, р=0,021). Авторы этой публикации не стали анализировать причины такого результата. Мы же в нашем анализе предприняли попытку исследовать возможные причины худшего прогноза больных СД 2, получающих ИТ. Для этого мы всех больных, включенных в анализ, поделили на группы на ИТ и без ИТ (табл.2) и сравнили их по основным клиническим параметрам. Как и ожидалось, пациенты на ИТ имели достоверно большую длительность СД2 (13,4 против 6,8 лет,p<0,0001), худший контроль гликемии по уровню HbА1c (8,1% против 7,0%, p<0,0001), чаще не достигали целевого уровня  HbA1c (57,1% против 26,7%,  p<0,0001), причем достоверно чаще не достижение цели превышало 2.5 условных % по HbA1c (14,7% против 5,9%, p=0,04). Однако по частоте сопутствующих заболеваний (ССЗ, ХБП, АГ, дислипидемия) больные на ИТ и без нее были сопоставимы. Таким образом, мы вправе предполагать, что больные СД2 на ИТ имели худший прогноз не вследствие самой инсулинотерапии, а вследствие отсутствия должного контроля гликемии.

Мы также провели анализ летальности инфицированных больных СД2 в зависимости от терапии сопутствующих заболеваний. Достоверные различия были получены только в отношении доли пациентов, получающих антигипертензивную (АГ) терапию, среди которых умерших было 34,0%, а выздоровевших 54,6%, p<0,009 (таблица 1). Эти данные были подтверждены при анализе летальности: она оказалась в 2 раза выше у лиц, не получавших АГ-терапию в сравнении с получавшими (20,7% против 10,1%, p<0,009). При анализе летальности в зависимости от структуры АГ-терапии достоверные различия были получены в отношении применения бета-блокаторов, диуретиков и блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (иАПФ и БРА). Применение этих групп препаратов ассоциировалось с летальностью в 3.3, 2.3 и 2.4 раза ниже, соответственно, чем при их отсутствии в схемах лечения (рис.5).

Наибольшие споры в литературе в отношении безопасности применения у больных, инфицированных новым коронавирусом, вызывала группа блокаторов РАС (иАПФ и БРА). Хорошо известно, что эти группы препаратов значимо повышают экспрессию фермента АПФ2, который одновременно является рецептором нового коронавируса SARS COV-2 [6, 22]. В связи с этим возникли опасения, что более высокая экспрессия АПФ2-рецептора к вирусу SARS-CoV-2 позволит коронавирусу активнее внедряться в клетки и вызывать более глубокое и тяжелое повреждение органов-мишеней, и прежде всего – ткани легких, где этот рецептор находится в больших количествах. В то же время именно эти группы препаратов имеют наибольший пул доказательств об их кардио- и нефропротективной активности у больных с кардио-ренальными заболеваниями в целом и у больных с СД в частности. Поэтому прекращение применения этих препаратов в период коронавирусной инфекции может нанести урон здоровью больных СД2. Именно по этой причине анализ безопасности применения блокаторов РАС в данном исследовании был в особом фокусе нашего внимания.

При анализе вероятности развития исходов мы убедились, что применение блокаторов РАС (иАПФ или БРА) снижает риски развития летального исхода на 64% (OR=0,36; 95% ДИ 0,18-0,74; p=0,004) (рис.6). Наши данные нашли подтверждение в трех только что опубликованных анализах. В исследовании  Mehra et al. [23] был доказан протективный эффект применения иАПФ, подтвержденный высоким шансом выживания инфицированных больных (OR 0,33, 95% ДИ: 0,22-0,54). В двух других исследованиях [24, 25] показан нейтральный эффект блокаторов РАС на выживаемость больных с COVID-19.

Полученные данные чрезвычайно важны для формирования обоснованных рекомендаций пациентам о продолжении приема данных препаратов, отказ от которых может привести к повышению смертности не только от сопутствующих заболеваний, но и от COVID-19. 

 

Заключение:

Наше исследование представляет собой первый анализ факторов риска летальности больных СД 2 с пневмонией/COVID-19, выполненный на основе базы данных РСД. Выявленные факторы риска летальности больных СД 2 указывают на то, что хороший контроль гликемии, предшествующее лечение метформином и антигипертензивными препаратами (в том числе, блокаторами РАС) позволяет снизить частоту летальных исходов. Больные СД2 на инсулинотерапии имели худший прогноз не вследствие самой инсулинотерапии, а вследствие отсутствия должного контроля гликемии.

Полученные результаты позволяют оценить чрезвычайную важность достижения гликемического контроля для снижения летальных исходов COVID-19, а также ответить на ряд спорных вопросов в отношении безопасности и даже приоритетов в применении метформина и блокаторов РАС у пациентов с СД2, инфицированных коронавирусом.

 


Конфликт интересов. Исаков М.А. является также сотрудником ЗАО «Астон Консалтинг», обеспечивающего техническое сопровождение РСД в онлайн-формате (компания ЗАО «Астон Консалтинг» не являлась спонсором исследования, не принимала участие в анализе данных, их интерпретации и подготовке статьи, не состояла в финансовых отношениях с другими членами авторского коллектива).

Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

 

Участие авторов. Шестакова М.В. – идея и дизайн исследования, анализ и интерпретация данных, написание текста статьи; Викулова О.К. - анализ и интерпретация данных, написание текста статьи; Исаков М.А. – формирование деперсонифицированной выборки пациентов из базы данных РСД, подготовка графических и табличных данных; Дедов И.И. – финальный анализ и редактирование текста рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

 

Благодарности. ЗАО «Астон Консалтинг» за техническое сопровождение регистра СД в онлайн-формате. Всем медицинским специалистам (врачам, медицинским сестрам, регистраторам данных), ведущим активную работу по заполнению базы данных РСД.

 

Информация об авторах

Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 7584-7015; e-mail: nephro@endocrincentr.ru

*Викулова Ольга Константиновна, к.м.н., доцент [Olga K. Vikulova, MD, PhD, associate professor]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; eLibrary SPIN: 9790-2665; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0571-8882; e-mail: gos.registr@endocrincentr.ru

Исаков Михаил Андреевич, к.б.н. [Mikhail А. Isakov, PhD in Biology]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9760-1117; eLibrary SPIN: 5870-8933; e-mail: m.isakov@aston-health.com

Дедов Иван Иванович, д.м.н., профессор, академик РАН [Ivan I. Dedov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8175-7886; eLibrary SPIN: 5873-2280; e-mail: dedov@endocrincentr.ru

 

 

 

 

About the authors

Marina V Shesnakova Shtsnakova

Email: shestakova.mv@gmail.com

Vikulova Vikulova

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России

Author for correspondence.
Email: olga-vikulova-1973@yandex.ru

Russian Federation

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения диабетической нефропатии и гемодиализа Института диабета

Mikhail Isakov

Email: m.isakov@aston-health.com

Ivan Dedov

Email: dedov@endocrincentr.ru

References

  • World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports.https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports
  • Huang I., Lim MA, Pranata R. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia – A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. Volume 14, Issue 4, July–August 2020, Pages 395-403.
  • Guan WJ, Ni ZY, Hu Y et al. China medical treatment expert group for COVID-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708-1720
  • Глыбочко П.В., Фомин В.В., Авдеев С.В. и соавт. Клиническая характеристика 1007 больных тяжелой SARS-COV-2 пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке. Клиническая фармакология и терапия 2020, 29 (2):21-29.
  • Bornstein SR, Rubino F., Khunti K. et al. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19 / Lancet Diabetes Endocrinol. 2020, published online April 23, 2020.
  • Suraj N Mali , Bapu R Thorat , Atul R Chopade. A Viewpoint on Angiotensin-Converting Enzyme 2, Anti-Hypertensives and Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Infect Disord Drug Targets 2020 May 10. doi: 10.2174/1871526520666200511005546.
  • Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» федеральной Целевой программы «предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007–2012 годы» под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой. Сахарный диабет, спецвыпуск 2013, 2-46.
  • Zhu L., She Z-G., Cheng X., et al. Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and pre-existing Type 2 diabetes. Cell Metabolosm. 2020; 31: 1-10
  • Bode B., Garrett V., Messler J. et al. Glycemic characteristics and clinical outcomes of COVID-19 patients hospitalized in the United States. J Diab Sci & Technology 2020, 1-9. doi: 10.1177//1932296820924469.
  • Barron E., Bakhai C., Kar P., et al. Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England: a whole population study. https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/05/Valabhji-COVID-19-and-Diabetes-Paper-2-Full-Manuscript.pdf
  • Jin J-M, Bai P., He W. et al, Gender Differences in Patients With COVID-19: Focus on Severity and Mortality. Front. Public Health, 29 April 2020. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.00152
  • https://www.statista.com/chart/21345/coronavirus-deaths-by-gender/
  • https://globalhealth5050.org/about-us/
  • Walter LA, MacGregor AJ. Sex- and Gender-specific Observations and Implications for COVID-19. West J Emerg Med. 2020;21(3)507-509.
  • Luo P., Qiu L., Liu Y,et al. Metformin Treatment Was Associated with Decreased Mortality in COVID-19 Patients with Diabetes in a Retrospective Analysis The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. DOI: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0375
  • Mendy A, Gopal R, Alcorn JF, Forno E. Reduced mortality from lower respiratory tract disease in adult diabetic patients treated with metformin. Respirology 2019 Jul;24(7):646e51.
  • Ho T, Huang C, Tsai Y, et al. Metformin use mitigates the adverse prognostic effect of diabetes mellitus in chronic obstructive pulmonary disease. RespirRes 2019;20:69.
  • Sharma S., Ray A., Sadasivam B. Metformin in COVID-19: A possible role beyond diabetes. Diab Res Clin Pract 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108183
  • ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗРФ. Н.Г. Мокрышева, Г.Р. Галстян, М.А. Киржаков, и соавт. Рекомендации для врачей по лечению эндокринных заболеваний в условиях пандемии COVID-19. https://www.endocrincentr.ru/rekomendacii-dlya-vrachey-po-lecheniyu-endokrinnyh-zabolevaniy-v-usloviyah
  • Hartmann-Boyce J., Morris E., Goyder C. et al. Managing diabetes during the COVID-19 pandemic. https://www.cebm.net/covid-19/managing-diabetes-during-the-covid-19-pandemic/
  • Chen Y., Yang D., Cheng B. et al. Clinical characteristics and outcomes pf patients with diabetes and COVID-19 in association with glucose-lowering medication. Diabetes care / Publishes ahead of print online, may 14, 2020. https://doi.org/10.2337/dc20-0660
  • Hoffmann, M., et al., SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, 2020. 181: p. 10.
  • Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19 [published online ahead of print, 2020 May 1]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2007621. doi: 10.1056/NEJMoa2007621.
  • Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19 [published online ahead of print, 2020 May 1]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2006923. doi: 10.1056/NEJMoa2006923.
  • Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19 [published online ahead of print, 2020 May 1]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2008975. doi: 10.1056/NEJMoa2008975.

Statistics

Views

Abstract - 116

PDF (Russian) - 13

PDF (Russian) - 2

PlumX

Dimensions


Copyright (c) Shtsnakova M., Vikulova V., Isakov M., Dedov I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies