A novel heterozygous mutation in POU1F1 is associated with combined pituitary hormone deficiency

Cover Page

Abstract


Mutations in the POU1F1 gene (OMIM#613038) are a rare case of combined pituitary hormone deficiency (CPHD), which is characterized by deficiency of growth hormone, TSH, and prolactin. Brain mri reveals hypoplasia of the anterior lobe of the pituitary gland. The prevalence of this disease has not been fully studied, but it is reported that the incidence of mutations in the POU1F1 gene in patients with CPHD from nonrelated marriages is 3—7%, reaching 25—52% among familial cases. Both the autosomal dominant and the autosomal recessive inheritance patterns are possible. More than 30 mutations in POU1F1 have been described in patients with CPHD. One child in the family had a pronounced delay in physical and psychomotor development, characteristic signs of dysmorphogenesis, an extremely low IGF-1 level, low levels of ft4 and prolactin, and a normal cortisol level. Molecular genetic testing revealed a heterozygous mutation c.500a> g: p.q167r in the POU1F1 gene. This mutation has never been previously described. The patient showed a good response to the recombinant GH (rhGH) therapy.


Мутации гена POU1F1 (OMIM#613038) являются редкой причиной множественного дефицита гормонов аденогипофиза (МДГА), который может включать дефицит соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина. Для данных пациентов характерна гипоплазия передней доли гипофиза, выявляемая при МРТ головного мозга. Встречается как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный тип наследования. В настоящее время в мире описано более 30 различных мутаций гена POU1F1. В статье представлен клинический случай МДГА, обусловленный новой гетерозиготной мутацией гена POU1F1, дана клиническая характеристика и описаны результаты 1-го года лечения рГР.

Описание случая

Пациент Д., 2 года 6 мес, рожден от второй беременности на 38-й неделе гестации путем кесарева сечения по поводу бихориальной биамниотической двойни. Длина тела при рождении 48 см (SDS: –1,47), масса тела 2760 г (SDS: –1,95). Второй ребенок из двойни — здоровая девочка. Брак не близкородственный, родители детей здоровы. Рост отца 176 см (SDS: +0,2), матери — 170 см (SDS: +1,33). Первая беременность — монохориальная биамнистическая, близнецы, здоровые мальчики. В настоящее время старшим мальчикам 18 лет, их рост составляет 184 см (SDS: +1,40) и 186 см (SDS: +1,70).

В роддоме на 1-й неделе жизни у пациента были выявлены рецидивирующие бессимптомные кетотические гипогликемии (гликемия 2—2,7 ммоль/л). В неонатальном периоде отмечалась задержка психомоторного развития.

К годовалому возрасту обращало на себя внимание отставание в росте. Кариотип 46,XY. Пациент был обследован эндокринологом, диагностирован вторичный гипотиреоз (ТТГ 1,33 мкМЕд/мл (норма 0,4—4,0), св.Т4 <0,30 нг/дл (0,89—1,76), рекомендована заместительная терапия левотироксином в дозе 25 мкг/сут, которую пациент получал в течение 2 мес. Затем мать самостоятельно отменила прием левотироксина.

В возрасте 1 года 7 мес мальчик был впервые обследован в ФГБУ ЭНЦ. Учитывая крайне выраженное отставание в физическом развитии — рост 56,5 см (SDS: –8,69), масса тела –5,3 кг (SDS: –7,88), выраженная задержка психомоторного развития (ребенок самостоятельно не ходит), характерные признаки дисморфогенеза (большой выступающий лоб, выраженная венозная сеть на голове, запавшая переносица и голубые склеры), — у пациента был заподозрен тяжелый врожденный МДГА. При лабораторном обследовании был выявлен крайне низкий уровень ИФР-1 [<3 нг/мл (8—290)], низкий уровень св.T4 [<5,15 пмоль/л (11,5—20,4)] и пролактина [62,2 мЕд/л (60—510)], нормальный уровень кортизола [746 нмоль/л (77—630)]. Сочетание типичных клинических и лабораторных признаков позволило заподозрить молекулярно-генетическую причину заболевания. При проведении молекулярно-генетического исследования выявлена гетерозиготная мутация с.500А> G: p.Q167R в гене POU1F1. Выявленная мутация ранее не была описана.

Возобновлена терапия левотироксином, через 2 мес начата терапия рекомбинантным гормоном роста (рГР). За 1 год лечения рост пациента увеличился на 20,1 см и составил 76,6 см, (SDS: —3,88) (см. рисунок). Отмечалась значительная прогрессия в психомоторном развитии: ребенок стал более активным, начал самостоятельно ходить. Все это время вторичный гипотиреоз был компенсирован; уровень ИФР-1 нормализовался [102,9 нг/мл (8—290)].

 

Рисунок. Рост пациента Д.

 

Обсуждение

За последние 20 лет обнаружен ряд генов, мутации в которых вызывают развитие гипопитуитаризма: ARNT2, GH1, GHRH, GHRHR, GHSR, GLI2, HESX1, LHX3, LHX4, OTX2, PAX6, POU1F1, PROP1, SHH, SOX2, SOX3.

Первое описание пациентов с мутациями в гене POU1F1 опубликовано в 1989 г. J. Wit и соавт. [1]. Авторы описали две неродственные голландские семьи, в которых 4 из 10 детей имели недостаточность гормона роста, пролактина и ТТГ. При МРТ головного мозга обнаружены нормальные размеры гипофиза. Пациенты демонстрировали хороший ответ на терапию рГР.

Частота встречаемости мутаций гена POU1F1 у пациентов с МДГА от неблизкородственных браков составляет 3—7%, а среди семейных случаев достигает 25—52% [2—4].

Белок POU1F1 является транскрипторным фактором, который регулирует развитие гипофиза у млекопитающих. Он содержит два белковых домена: POU-специфический домен и POU-гомеодомен, которые необходимы для высокоаффинного связывания с ДНК генов гормона роста (ГР) и пролактина (Прл) [5]. POU1F1 активирует экспрессию гена ГР и Прл через N-концевой домен трансактивации, богатый гидроксилированными аминокислотными остатками [6,7]. В период развития гипофиза экспрессия гена POU1F1 предшествует экспрессии гена СТГ и Прл в соматотрофах и лактотрофах соответственно и является основным клеточно-специфическим активатором экспрессии этих гормонов [8—10]. POU1F1 участвует также в регуляции генов субъединиц ТТГ. Однако в отличие от соматотрофов и лактотрофов в тиротрофах экспрессия ТТГ предшествует экспрессии этого фактора транскрипции [11]. Таким образом, POU1F1 не является клеточно-специфическим активатором экспрессии ТТГ.

К настоящему времени описано 25 рецессивных и 6 доминантных мутаций гена POU1F1, из которых 19 являются миссенс-мутациями, 5 — нонсенс-мутациями, 5 — мутациями, приводящими к сдвигу рамки считывания, 10 — крупными делециями гена и 2, которые приводят к ошибочной идентификации пре-мРНК [12—15].

Для пациентов с мутациями гена POU1F1 характерен тотальный СТГ-дефицит с крайне низкими показателями ИФР-1, вторичный гипотиреоз, который зачастую диагностируется первым из компонентов МДГА, и гипопролактинемия.

Пациенты с мутациями гена POU1F1 демонстрируют хороший ответ на терапию рГР. В 2005 г. P. James и соавт. [16] показали, что при регулярной терапии рГР SDS конечного достигнутого роста пациентов составил от –1,0 до –0,2.

В связи с тем что дифференцировка тиреотрофов нарушается внутриутробно, у детей с мутациями гена POU1F1 при рождении выявляется отставание в психомоторном развитии и, возможно, снижение интеллекта.

В 1992 г. K. Tatsumi и соавт. [5] описали 2 пациенток, рожденных от близкородственного брака, у которых был диагностирован кретинизм вследствие врожденного гипотиреоза, а также тотальный СТГ-дефицит и гипопролактинемия. При молекулярно-генетическом обследовании выявлены мутации гена POU1F1. Фенотип пациенток был характерным для врожденного гипотиреоза: одутловатое лицо, седловидный нос, низкий голос и микседема. Младшая сестра умерла от аспирационной пневмонии в возрасте 2 мес. Родители пациенток, а также 5 их братьев были здоровы.

В 1992 г. S. Radovick и соавт. [17] описали пациента с мутацией гена POU1F1 и выраженной умственной отсталостью. У пациента были диагностированы СТГ-дефицит и гипопролактинемия. Мать пациента здорова, однако другие члены семьи для обследования были недоступны.

Низкий уровень Прл у пациентов с мутациями гена POU1F1 не требует медикаментозного лечения. Однако в случае беременности и родов лактация у таких пациенток невозможна. Поражение гонадотрофов при мутациях данного гена отсутствуют, поэтому регистрируются нормальные уровни ЛГ, ФСГ и эстрадиола у женщин и тестостерона у мужчин. Пациентки способны к самостоятельным беременностям.

В литературе [2, 18] описаны семейные случаи МДГА у пациентов с мутацией гена POU1F1. Так, в 1995 г. F. De Zegher и соавт. [18] описали случай МДГА у матери и ребенка с мутацией с.271 С>Т в гене POU1F1. Отставание в росте отмечалось у матери с раннего детства. В возрасте 7 лет ее рост составлял 80,4 см (SDS: –7,2). У пациентки был диагностирован вторичный гипотиреоз, назначена терапия левотироксином, которая регулярно корректировалась. СТГ-дефицит был диагностирован лишь в возрасте 10 лет 9 мес (максимальный стимулированный уровень СТГ 0,1 нг/мл). При МРТ головного мозга выявлена гипоплазия передней доли гипофиза. Была назначена терапия рГР. Спонтанное половое созревание произошло в возрасте 15 лет, менархе в 17 лет. В этом же возрасте впервые был выявлен низкий уровень Прл. Закрытие зон роста отмечено в 19 лет. В связи с поздним началом терапии рГР конечный рост пациентки составил 149,5 см (SDS: –2,1). В возрасте 29 лет девушка самостоятельно забеременела. При УЗИ на 33-й неделе гестации обнаружены маленькие размеры бедренной кости плода, что свидетельствует об отставании в росте. Родоразрешение путем кесарева сечения было проведено на 38-й неделе гестации в связи с тем, что у матери развился тяжелый гипотиреоз. При тотальном дефиците Прл добиться лактации не удалось. У новорожденной девочки отмечалась выраженная гипотония, открытый сагиттальный шов черепа, седловидный нос, увеличенный язык, микседема и асцит. Девочке проводилась коррекция тяжелой неонатальной гипотонии (введение допамина и/или добутамина). Несмотря на заместительную терапию левотироксином и рГР, ребенок отставал в психоневрологическом развитии. В возрасте 1 года ребенок имел нормальный рост и массу тела, однако сохранялась гипотония, выраженное косоглазие, наблюдалось нарушение фиксации внимания с плохим визуальным и слуховым контактом.

Заключение

Наш пациент имел крайне выраженное отставание в физическом развитии, что послужило поводом для раннего обращения к эндокринологу. У мальчика имелись характерные для синдрома Ларона особенности: гипогликемии в раннем возрасте, раннее и выраженное отставание в росте, преобладание мозговой части черепа над лицевой, голубые склеры. Однако наличие вторичного гипотиреоза позволило исключить данный диагноз на раннем этапе обследования.

Выраженность клинической картины и степень отставания в росте позволили в раннем возрасте заподозрить молекулярно-генетическую основу заболевания и подтвердить ее без проведения СТГ-стимуляционных проб и МРТ головного мозга (исключение объемного процесса гипоталамо-селлярной области), которая в таком возрасте возможна только под общей анестезией.

Раннее начало заместительной гормональной терапии при данном виде МДГА особенно актуально, поскольку при мутациях гена POU1F1 возможно начало спонтанного пубертата, что лимитирует время линейного роста ребенка.

Гетерозиготная мутация у данного ребенка с.500А> G: p.Q167R в гене POU1F1 ранее не была описана.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ».

Согласие пациента. Мать пациента добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации своего несовершеннолетнего сына в обез личенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Благодарности. Коллектив авторов благодарит Фонд поддержки развития филантропии «КАФ» за помощь в проведении молекулярно-генетического обследования.

Anna E. Gavrilova

Endocrinology Research Center

Author for correspondence.
Email: Gavrilova340@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3628-3079
SPIN-code: 2022-8974

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD

Elena V. Nagaeva

Endocrinology Research Center

Email: nagaeva_ev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6429-7198
SPIN-code: 4878-7810

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

Olga Y. Rebrova

Endocrinology Research Center

Email: o.yu.rebrova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6733-0958
SPIN-code: 7360-3254

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

PhD

Tatiana Y. Shiryaeva

Endocrinology Research Center

Email: tasha-home@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-2604-1703
SPIN-code: 1322-0042

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

Anatoly N. Tiulpakov

Endocrinology Research Center

Email: anatolytiulpakov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8500-4841
SPIN-code: 8396-1798

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

Valentina A. Peterkova

Endocrinology Research Center

Email: peterkovava@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5507-4627

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD, Professor

  1. Wit JM, Drayer NM, Jansen M, et al. Total deficiency of growth hormone and prolactin, and partial deficiency of thyroid stimulating hormone in two Dutch families: a new variant of hereditary pituitary deficiency. Horm Res. 1989;32(5-6):170-177. doi: 10.1159/000181284
  2. Birla S, Khadgawat R, Jyotsna VP, et al. Identification of novel prop1 and POU1F1 mutations in patients with combined pituitary hormone deficiency. Horm Metab Res. 2016;48(12):822-827. doi: 10.1055/s-0042-117112
  3. Reynaud R, Gueydan M, Saveanu A, et al. Genetic screening of combined pituitary hormone deficiency: experience in 195 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(9):3329-3336. doi: 10.1210/jc.2005-2173
  4. Rainbow LA, Rees SA, Shaikh MG, et al. Mutation analysis of POUF-1, PROP-1 and HESX-1 show low frequency of mutations in children with sporadic forms of combined pituitary hormone deficiency and septo-optic dysplasia. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62(2):163-168. doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02189.x
  5. Tatsumi K, Miyai K, Notomi T, et al. Cretinism with combined hormone deficiency caused by a mutation in the pit1 gene. Nat Genet. 1992;1(1):56-58. doi: 10.1038/ng0492-56
  6. Rosenfeld MG. POU-domain transcription factors: pou-er-ful developmental regulators. Genes & Development. 1991;5(6):897-907. doi: 10.1101/gad.5.6.897
  7. Theill LE, Castrillo J-L, Wu D, Karin M. Dissection of functional domains of the pituitary-specific transcription factor GHF-1. Nature. 1989;342(6252):945-948. doi: 10.1038/342945a0
  8. Ingraham HA, Flynn SE, Voss JW, et al. The POU-specific domain of PIT-1 is essential for sequence-specific, high affinity dna binding and DNA-dependent Pit-1—Pit-1 interactions. Cell. 1990;61(6):1021-1033. doi: 10.1016/0092-8674(90)90067-o
  9. Nelson C, Albert V, Elsholtz H, et al. Activation of cell-specific expression of rat growth hormone and prolactin genes by a common transcription factor. Science. 1988;239(4846):1400-1405. doi: 10.1126/science.2831625
  10. Mangalam HJ, Albert VR, Ingraham HA, et al. A pituitary pou domain protein, PIT-1, activates both growth hormone and prolactin promoters transcriptionally. Genes & Development. 1989;3(7):946-958. doi: 10.1101/gad.3.7.946
  11. Simmons DM, Voss JW, Ingraham HA, et al. Pituitary cell phenotypes involve cell-specific Pit-1 mRNA translation and synergistic interactions with other classes of transcription factors. Genes & Development. 1990;4(5):695-711. doi: 10.1101/gad.4.5.695
  12. Snabboon T, Plengpanich W, Buranasupkajorn P, et al. A novel germline mutation, IVS4+1G>A, of the POU1F1 gene underlying combined pituitary hormone deficiency. Horm Res. 2008;69(1):60-64. doi: 10.1159/000111797
  13. Carlomagno Y, Salerno M, Vivenza D, et al. A novel recessive splicing mutation in the POU1F1 gene causing combined pituitary hormone deficiency. J Endocrinol Invest. 2009;32(8):653-658. doi: 10.1007/bf03345736
  14. Miyata I, Vallette-Kasic S, Saveanu A, et al. Identification and functional analysis of the novel S179R POU1F1 mutation associated with combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4981-4987. doi: 10.1210/jc.2005-2289
  15. Hendriks-Stegeman BI, Augustijn KD, Bakker B, et al. Combined pituitary hormone deficiency caused by compound heterozygosity for two novel mutations in the POU domain of the Pit1/POU1F1 gene. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1545-1550. doi: 10.1210/jcem.86.4.7371
  16. Turton JP, Reynaud R, Mehta A, et al. Novel mutations within the POU1F1 gene associated with variable combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4762-4770. doi: 10.1210/jc.2005-0570
  17. Radovick S, Nations M, Du Y, et al. A mutation in the pou-homeodomain of Pit-1 responsible for combined pituitary hormone deficiency. Science. 1992;257(5073):1115-1118. doi: 10.1126/science.257.5073.1115
  18. De Zegher F, Pernasetti F, Vanhole C, et al. The prenatal role of thyroid hormone evidenced by fetomaternal Pit-1 deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(11):3127-3130. doi: 10.1210/jcem.80.11.7593413
  19. Voss JW, Rosenfeld MG. Anterior pituitary development: short tales from dwarf mice. Cell. 1992;70(4):527-530. doi: 10.1016/0092-8674(92)90422-9

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Views

Abstract - 1412

PDF (Russian) - 387

Remote (Russian) - 121

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) Gavrilova A.E., Nagaeva E.V., Rebrova O.Y., Shiryaeva T.Y., Tiulpakov A.N., Peterkova V.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies