A case of nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis caused by a mutation of the vasopressin type 2 receptor

Cover Page

Abstract


Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis (NSIAD) is a rare X-linked disorder of water balance, which was first described in two unrelated male infants with severe symptomatic hyponatremia. NSIAD is caused by activating mutations of the arginine vasopressin receptor 2 (AVPR2) gene, resulting in impaired reabsorption of free water, which leads to increased osmolarity of urine, plasma hypo-osmolarity, and persistent hyponatremia. We report, for the first time in the domestic literature, a case of isolated euvolemic hyposmolality hyponatremia in a child with oligodipsia. Because hypocorticism and renal pathology were excluded, and there was no antidiuretic hormone hypersecretion, NSIAD was suggested. A molecular genetic study revealed a new mutation L312S, not described earlier, in the seventh transmembrane domain of the AVPR2 gene. Pathogenicity of the mutation was proved by a functional study. We provide the clinical and laboratory characteristics of SIAD and the main principles of treatment. This disease should be considered in the differential diagnosis of hyponatremia syndrome.


Full Text

Основным регулятором гомеостаза жидкости в организме является антидиуретический гормон (АДГ). В ответ на повышение осмоляльности плазмы и снижение объема циркулирующей крови происходят активация синтеза данного нейропептида в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и его последующая секреция нейрогипофизом. На периферии АДГ связывается с вазопрессиновым рецептором 2-го типа, экспрессированным в главных клетках собирательных трубочек почек. AVPR2 — сцепленный c G-белком рецептор, осуществляющий передачу сигнала от лиганда в ядро посредством активации аденилатциклазной системы. Конечным итогом активации рецептора является перемещение белка аквапорина-2 в люминальную мембрану главных клеток собирательных трубочек, в результате чего повышается проницаемость клеток для молекул воды. Свободная вода реабсорбируется, что приводит к повышению осмоляльности мочи и снижению ее объема.

До недавнего времени было известно 2 основных вида нарушения водного баланса — несахарный диабет и синдром неадекватной секреции антиди уретического гормона. Однако в 2005 г. Feldman и соавт. описали двух пациентов, у которых клиника синдрома неадекватной секреции АДГ сопровождалась низким уровнем аргинин-вазопрессина. Было высказано предположение о связи данного состояния с активацией рецептора АДГ, подтвержденное обнаружением мутации в Х-сцепленном гене вазопрессинового рецептора 2-го типа [1]. Данное заболевание было названо нефрогенным синдромом неадекватного антидиуреза [1]. В России описания случаев НСНАД до настоящего времени отсутствовали.

Мы представляем клинический случай НСНАД у мальчика с неописанной ранее мутацией в гене AVPR2.

Клинический случай

Мальчик 5 лет 10 мес поступил для обследования в связи с персистирующей гипонатриемией. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей без особенностей. Роды на 40-й неделе, самостоятельные. Масса тела при рождении 2800 г, рост 50 см. Раннее психомоторное развитие без особенностей. С 3 лет наблюдался неврологом в связи с задержкой речевого развития. Младшая сестра (1 год 3 мес) здорова.

Заболевание манифестировало в 5 лет 7 мес. В условиях жаркого климата отмечены слабость, сонливость, затем тонические судороги продолжительностью 2—5 мин. Доставлен в стационар, где выявлено снижение уровня натрия до 116 ммоль/л. Проводилась инфузионная терапия водно-солевыми растворами, вводился гидрокортизон. На этом фоне повышение уровня натрия до 136 ммоль/л, затем снижение до 124 ммоль/л.

В стационаре при МРТ головного мозга и ЭЭГ патологии не выявлено. По данным пробы с синактеном исключены гипокортицизм, дефекты надпочечникового стероидогенеза: 0’ — кортизол 4,6 мкг/дл, 17-ОНП 0,01 нмоль/л, 60’ — кортизол 26,6 мкг/дл, 17-ОНП 0,2 нмоль/л.

Был выписан с уровнем натрия крови 140 ммоль/л. В дальнейшем поведение ребенка было адекватным, общее самочувствие удовлетворительное. Однако при контроле показателей электролитов крови в динамике вновь отмечена гипонатриемия, в связи с чем поступил в ФГБУ ЭНЦ.

Опрос родителей выявил низкую приверженность мальчика к жидкости (практически никогда не просит пить). При анализе данных амбулаторной карты с первого года жизни обращали на себя внимание повышенные показатели относительной плотности мочи (от 1018 до 1028 г/л).

В биохимическом анализе крови выявлена гипонатриемия (133,2 ммоль/л), расчетная осмоляльность плазмы 274 мОсм/кг (280—295). Гормональный профиль: альдостерон 1753 пмоль/л (94—756), АРП 1,8 нг/мл/час (0,5—6). В общем анализе мочи относительная плотность 1028 г/л. Водный баланс за сутки: выпито 700 мл, выделено 500 мл. Ортостатическая проба: АД лежа 90/60 мм рт.ст., стоя 100/70 мм рт.ст.

Учитывая характер гипонатриемии (эуволемическая гипоосмоляльная гипонатриемия при отсутствии изменения уровня других электролитов), был заподозрен синдром неадекватного антидиуреза, причиной которого (при отсутствии клинико-анамнестических оснований для подозрения гиперсекреции АДГ) может являться активирующая мутация гена вазопрессинового рецептора 2-го типа (AVPR2).

Молекулярно-генетическое исследование

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплифицировали фрагменты геномной ДНК, охватывающие кодирующую последовательность гена AVPR2 с примыкающими участками интронов. После электрофореза в 1% агарозном геле продукты ПЦР очищали с использованием набора Cleanup Standard («Евроген», Россия), а затем секвенировали на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 («Applied Biosystems», США).

При проведении ПЦР и последующем секвенировании соответствующих экзонов и примыкающих участков интронов использовали следующие олигонуклеотиды: 1F, 5’-GACCCTGGGCCATTGAACTTG-3’; 2F, 5’-CTCTCCATAGTCTTTGTG-3’; 3R, 5’-CACA GGCTCTGGCCAATTCTC-3’. В качестве референсной последовательности гена AVPR2 использовалась ссылка Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) под номером Z11687.1. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями den Dunnen и Antonarakis [0].

При секвенировании гена AVPR2 выявлена гемизиготная транзиция c. 935T>С в экзоне 3, что приводило к замене кодона лейцина (TTG) на серин (TCG) в положении 312 (p.L312S). Кодон L312 располагается в VII трансмембранном домене рецептора. У матери ребенка данная мутация была выявлена в гетерозиготном состоянии. Данная мутация описывается впервые, ее патогенность была доказана при проведении функционального исследования [3].

Обсуждение

НСНАД — нарушение водного баланса, об условленное активирующей мутацией гена AVPR2. Заболевание редкое; на сегодняшний день активирующая мутация AVPR2 описана у 28 человек, из них большая часть — семейные варианты [4—7].

Известны 4 активирующие мутации AVPR2, ведущие к развитию НСНАД: R137L, R137С, F229V и I130N [1, 6—8]. Также был описан клинический случай НСНАД с мутантным рецептором V266A, функциональное исследование которого доказало его интактность; причиной заболевания, по-видимому, являлся дефект на уровне аквапорина-2 [10].

Заболевание носит Х-сцепленный характер, чаще встречается у мужчин: всего описано 8 женщин с активирующей мутацией AVPR2, из них клинико-лабораторная картина НСНАД наблюдалась у 5 [4, 11, 12]. Уровень натрия плазмы у матери нашего пациента, измеренный впервые в связи с заболеванием мальчика, был в пределах нормы.

Неадекватный антидиурез, развивающийся при избытке АДГ или при конституциональной (лиганд-независимой) активации рецептора AVPR2, — это нерегулируемая реабсорбция жидкости, обусловливающая, с одной стороны, увеличение осмоляльности мочи со снижением ее объема, а с другой — рост объема жидкости в организме с развитием гипонат риемии разведения и гипоосмоляльности. Кроме того, увеличение объема экстрацеллюлярной жидкости приводит к активации предсердного натрий уретического пептида, что увеличивает экскрецию ионов натрия с мочой [11].

Критерии неадекватного антидиуреза [14]:

  • эуволемическая гипоосмоляльная гипонатриемия;
  • увеличение экскреции Na+ более 20 ммоль/л при нормальном уровне потребления жидкости и соли;
  • увеличение осмоляльности мочи более 100 мОсм/кг;
  • исключение гипокортицизма, гипотирео идизма;
  • ненарушенная функция почек, отсутствие приема диуретиков.

АРП у таких пациентов снижена, альдостерон — в пределах нормы [1, 15]. Снижение активности ренин-ангиотензиновой системы должно быть об условлено повышенным ОЦК, однако гипоосмоляльная гипонатриемия стимулирует секрецию альдостерона [16].

Дифференциальная диагностика синдрома не адекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) и НСНАД основывается на уровне АДГ. При отсутствии возможности измерения данного показателя (как в нашем случае) целесообразно проведение анализа гена AVPR2.

Клинические проявления НСНАД обусловлены гипонатриемической энцефалопатией: тошнота, рвота, нарушение сознания, судороги. Выраженность клинической картины и время манифестации НСНАД отличаются большой вариабельностью — от гипонатриемических судорог с детства до бессимптомной гипонатриемии с олигодипсией [4, 5]. Гипонатриемия может возникать лишь при значительной водной нагрузке, причем как при гемизиготных мутациях (у мужчин), так и при гетерозиготных (у женщин) [15].

В нашем случае имела место бессимптомная хроническая гипонатриемия, причиной обострения которой, скорее всего, явилась водная нагрузка в условиях жаркого климата.

Исходя из патогенеза заболевания, обязательным лечебным мероприятием является ограничение жидкости (50—70 мл/кг/сут), обычно легко переносящееся пациентами. Мочевина, вызывающая осмотический диурез, доказала свою эффективность в применении как у взрослых, так и у детей, в дозе от 0,1 до 2 г/кг/сут [4, 15].

Ваптаны, антагонисты АДГ, неэффективны при мутации R137L/С, что было доказано при клиническом применении [9] и in vitro [17]. Однако функцио нальное исследование мутации F229V in vitro показало снижение уровня цАМФ в ответ на введение антагонистов АДГ [6]. Таким образом, активирующие мутации AVPR2 могут приводить к различным изменениям структуры рецептора, что имеет значение при оценке возможности терапевтического использования антагонистов АДГ.

Учитывая мягкое течение гипонатриемии у нашего пациента лечебные мероприятия ограничились снижением количества потребляемой жидкости с контролем уровня натрия крови в динамике. Таким образом, впервые в отечественной практике описан случай НСНАД, ассоциированного с мутацией в гене рецептора вазопрессина 2-го типа.

Заключение

Нефрогенный синдром неадекватного антиди уреза следует включить в алгоритм дифференциальной диагностики синдрома гипонатриемии у детей. Молекулярно-генетическое исследование позволяет установить правильный диагноз и обосновать необходимость долгосрочного ограничения жидкости.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Согласие пациента. Законные представители пациента дали письменное информированное согласие на публикацию медицинских данных в рамках настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста — Н.В. Маказан, А.Н. Тюльпаков; сбор материала, анализ полученных данных: Н.А. Зубкова; проведение молекулярно-генетического исследования: А.Н. Тюльпаков.

About the authors

Nadezhda V. Makazan

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: Nmakazan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3832-6367
SPIN-code: 7156-6517

Russian Federation, 11 Dm.Ulyanoiva street, 117036 Moscow, Russia

MD, PhD student

Natalia A. Zubkova

Endocrinology Research Centre

Email: zunata2006@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1346-7545
SPIN-code: 5064-9992

Russian Federation, 11 Dm.Ulyanoiva street, 117036 Moscow, Russia

MD, PhD

Anatolyi N. Tiulpakov

Endocrinology Research Centre

Email: ant@endocrincentr.ru
ORCID iD: 0000-0001-8500-4841
SPIN-code: 8396-1798

Russian Federation, 11 Dm.Ulyanoiva street, 117036 Moscow, Russia

MD, PhD

References

  1. Segal A. Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med. 2005;353(5):529-530; author reply 529-530. doi: 10.1056/NEJM200508043530520.
  2. den Dunnen JT, Antonarakis SE. Nomenclature for the description of human sequence variations. Hum Genet. 2001;109(1):121-124.
  3. Tiulpakov A, White CW, Abhayawardana RS, et al. Mutations of Vasopressin Receptor 2 Including Novel L312S Have Differential Effects on Trafficking. Mol Endocrinol. 2016;30(8):889-904. doi: 10.1210/me.2016-1002.
  4. Vandergheynst F, Brachet C, Heinrichs C, Decaux G. Long-term treatment of hyponatremic patients with nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: personal experience and review of published case reports. Nephron Clin Pract. 2012;120(3):c168-172. doi: 10.1159/000338539.
  5. Bockenhauer D, Penney MD, Hampton D, et al. A family with hyponatremia and the nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. Am J Kidney Dis. 2012;59(4):566-568. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.09.026.
  6. Carpentier E, Greenbaum LA, Rochdi D, et al. Identification and characterization of an activating F229V substitution in the V2 vasopressin receptor in an infant with NSIAD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1635-1640. doi: 10.1681/ASN.2012010077.
  7. Erdelyi LS, Mann WA, Morris-Rosendahl DJ, et al. Mutation in the V2 vasopressin receptor gene, AVPR2, causes nephrogenic syndrome of inappropriate diuresis. Kidney Int. 2015;88(5):1070-1078. doi: 10.1038/ki.2015.181.
  8. Rochdi MD, Vargas GA, Carpentier E, et al. Functional characterization of vasopressin type 2 receptor substitutions (R137H/C/L) leading to nephrogenic diabetes insipidus and nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: implications for treatments. Mol Pharmacol. 2010;77(5):836-845. doi: 10.1124/mol.109.061804.
  9. Decaux G, Vandergheynst F, Bouko Y, et al. Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis in adults: high phenotypic variability in men and women from a large pedigree. J Am Soc Nephrol. 2007;18(2):606-612. doi: 10.1681/ASN.2006090987.
  10. Armstrong SP, Seeber RM, Ayoub MA, et al. Characterization of three vasopressin receptor 2 variants: an apparent polymorphism (V266A) and two loss-of-function mutations (R181C and M311V). PLoS One. 2013;8(6):e65885. doi: 10.1371/journal.pone.0065885.
  11. Vandergheynst F, Pradier O, Beukinga I, et al. Lack of responsiveness to 1-desamino-D arginin vasopressin (desmopressin) in male patients with nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: from bench to bedside. Eur J Clin Invest. 2012;42(3):254-259. doi: 10.1111/j.1365-2362.2011.02576.x.
  12. Gupta S, Cheetham TD, Lambert HJ, et al. Thirst perception and arginine vasopressin production in a kindred with an activating mutation of the type 2 vasopressin receptor: the pathophysiology of nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. Eur J Endocrinol. 2009;161(3):503-508. doi: 10.1530/EJE-09-0246.
  13. Manoogian C, Pandian M, Ehrlich L, et al. Plasma atrial natriuretic hormone levels in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67(3):571-575. doi: 10.1210/jcem-67-3-571.
  14. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations.Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-42. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.07.006.
  15. Cho YH, Gitelman S, Rosenthal S, Ambler G. Long-term outcomes in a family with nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis.Int J Pediatr Endocrinol. 2009;2009:431527. doi: 10.1155/2009/431527.
  16. Schneider EG, Radke KJ, Ulderich DA, Taylor RE, Jr. Effect of osmolality on aldosterone secretion. Endocrinology. 1985;116(4):1621-1626. doi: 10.1210/endo-116-4-1621.
  17. Rochdi MD, Vargas GA, Carpentier E, et al. Functional characterization of vasopressin type 2 receptor substitutions (R137H/C/L) leading to nephrogenic diabetes insipidus and nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: implications for treatments. Mol Pharmacol. 2010;77(5):836-845. doi: 10.1124/mol.109.061804.

Statistics

Views

Abstract - 1706

PDF (Russian) - 179

PDF (English) - 78

Remote (Russian) - 149

Remote (Russian) - 211

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) Makazan N.V., Zubkova N.A., Tiulpakov A.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies