De la Chapelle syndrome: clinical and laboratory characteristics of 4 patients

Cover Page

Abstract


We describe 4 cases of 46,XX testicular disorder of sex development. Depending on the presence of the SRY gene, two variants of this disease are distinguished: SRY-positive and SRY-negative ones. The SRY (sex-determining region Y) gene is involved in differentiation of Sertoli cells and development of the testes. The pathogenesis of the disease in SRY-positive patients is related to translocation of the SRY gene from the Y chromosome to the X chromosome. The pathogenesis of the disease in SRY-negative patients is associated with overexpression of genes (SOX9, SOX3, etc.) responsible for the development of male genitalia or inadequate gene expression (WNT4, RSPO1, etc.) responsible for the development of female genitalia. The patients had a hermaphroditic genital structure with a masculinization score (EMS) of 6 and 11 and were SRY-negative in 50% of cases; 50% of the patients were SRY-positive with full masculinization, microorchidism, and gynecomastia. All children underwent a hormonal examination in the neutral and pubertal periods. Patients who reached pubertal age developed partial and total hypergonadotropic hypogonadism. The patients have had no need in substitution therapy with testosterone. One of the patients underwent a semiological analysis that revealed necrozoospermia and oligoasthenoteratozoospermia. A SRY-negative patient with cryptorchidism underwent biopsy of the cryptorchid gonad; no Leydig cells were found.


Синдром де ля Шапелля, или 46,ХХ тестикулярное нарушение формирования пола (НФП), или синдром ХХ-мужчины, впервые описан в 1964 г. Распространенность данной патологии составляет 1 на 20 000—25 000 новорожденных мальчиков [1, 2]. Клиническая картина вариабельна, большинство пациентов имеют нормальное мужское строение наружных гениталий. Диагноз устанавливается в пубертатном периоде из-за несоответствия размера гонад стадии полового развития, гинекомастии или во взрослом возрасте при обследовании по поводу бесплодия [3—7]. Проблема своевременной диагностики крайне актуальна.

Описание случая

В исследование включены 4 пациента с диагнозом 46,ХХ тестикулярное НФП. Проведена оценка антропометрических показателей, строения наружных (по шкале External Masculinization Score, EMS, диапазон 0—12) и внутренних гениталий, гормональных показателей в нейтральном (n=2) и пубертатном (n=2) периодах, семиологический анализ (n=1) и гистологическое исследование гонады (n=1).

По результатам молекулярно-генетического исследования пациенты с синдромом ХХ-мужчины были разделены на 2 группы: SRY-позитивные (50%, 2/4) и SRY-негативные (50%, 2/4).

У SRY-позитивных пациентов диагноз установлен в пубертатном хронологическом возрасте. Поводом для обследования послужило несоответствие размера гонад (общий объем гонад 2,8 и 1,2 см3) стадии полового развития, наличие гинекомастии. При оценке строения наружных гениталий степень маскулинизации составила 12 баллов по шкале EMS. Задержка физического развития (SDS роста —2,2) выявлена у одного пациента (50%, 1/2). При оценке строения внутренних половых органов методом ультразвукового сканирования дериватов мюллерова протока не выявлено; в обоих случаях визуализирована предстательная железа. Анализ функционального состояния гипофизарно-гонадной системы у пациентов в пубертатном периоде показал, что в обоих случаях сформировался субклинический гипергонадотропный гипогонадизм, у одного пациента — парциальный (тестостерон 10,9 нмоль/л, ЛГ 7,49 мМЕ/мл, ФСГ 33,9 мМЕ/мл), у второго — тотальный (тестостерон 15,7 нмоль/л, ЛГ 24,6 мМЕ/мл, ФСГ 46,8 мМЕ/мл). При этом во всех случаях уровни антимюллерова гормона (АМГ, 70 и 0,5 нг/мл) не соответствовали стадии полового развития; у пациента с парциальным гипогонадизмом уровень ингибина В соответствовал норме. Пациенту с парциальным гипогонадизмом был проведен семиологический анализ. Выявлена олигоастенотератозооспермия, некрозооспермия.

Пациенты с двойственным строением гениталий оказались SRY-негативными; диагноз синдром ХХ-мужчины установлен в возрасте 8 и 9 мес. Поводом для обследования детей в раннем возрасте послужило наличие пороков развития наружных половых органов (гипоспадия, крипторхизм). При осмотре в одном случае имела место стволовая гипоспадия, что соответствовало 11 баллам по шкале EMS, в другом — сочетание стволомошоночной гипоспадии с односторонним крипторхизмом с пальпируемой гонадой (6 баллов по шкале EMS). В обоих случаях при УЗИ малого таза визуализирован влагалищный отросток урогенитального синуса. В нейтральном периоде содержание АМГ (50,1 и 70 нг/мл) и ингибина В (64,8 пг/мл) не соответствовало возрасту пациентов. С целью уточнения андрогенной функции гонад проведен тест с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). В обоих случаях обнаружен достаточный ответ тестостерона на стимуляцию (5,53 и 9,86 нмоль/л). Пациенту с наименьшей степенью маскулинизации проведен молекулярно-генетический анализ. Мутации генов DMRT1, SOX9, RSPO1, WNT4, NR0B1, SF-1 не обнаружены. В биоптате крипторхоидной гонады гистологическая картина фетального яичка, клетки Лейдига не обнаружены.

Обсуждение

Вопрос о корреляции между генетическими нарушениями и фенотипической картиной у пациентов с 46,ХХ тестикулярным НФП остается дискуссионным. В нашем исследовании SRY-позитивные ХХ-мужчины имели более маскулинное строение наружных половых органов; двойственное строение гениталий отмечено у SRY-негативных пациентов, что соответствует данным литературы [1, 2]. У пациентов, достигших пубертатного возраста, сформировался гипергонадотропный гипогонадизм, не требующий заместительной гормональной терапии. Однако пациенты нуждаются в дальнейшем наблюдении и ежегодном исследовании уровня тестостерона для решения вопроса о своевременном назначении заместительной гормональной терапии.

Заключение

Клиническая картина синдрома де ля Шапелля гетерогенна. Строение наружных половых органов колеблется от практически нормального по мужскому типу с микроорхидизмом до двойственного строения с гипоспадией, крипторхизмом в сочетании с патологической задержкой роста, гинекомастией, гипергонадотропным гипогонадизмом, некрозооспермией. Наиболее сложен для диагностики SRY-позитивный вариант синдрома ХХ-мужчины. Несоответствие размера гонад стадии полового развития, гинекомастия, патологическая задержка роста в сочетании с одним из вышеперечисленных признаков у мальчиков определяют необходимость цитогенетического исследования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Все пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме для журнала «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ekaterina S. Sannikova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: doctor.timofeeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0208-4116
SPIN-code: 7117-0960

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD

Oleg Yu. Latyshev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: elvkasatkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4690-8095
SPIN-code: 2899-6000

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD

Lubov N. Samsonova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: samsonovarmapo@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0208-4116
SPIN-code: 7117-0960

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD, professor

Elena V. Kiseleva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: elvkasatkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3704-3699
SPIN-code: 3577-0506

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD

Goar F. Okminyan

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: okminyangoar@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1578-5870
SPIN-code: 7969-7844

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD

Elvira P. Kasatkina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: elvkasatkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4108-6878
SPIN-code: 9185-1805

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD, professor

  1. Alves C, Braid Z, Coeli FB, Mello MPd. 46,XX Male — Testicular Disorder of Sexual Differentiation (DSD): hormonal, molecular and cytogenetic studies. Arq Bras Endocrinol Metab. 2010;54(8):685-689. doi: 10.1590/s0004-27302010000800004.
  2. Li T-F, Wu Q-Y, Zhang C, et al. 46,XX testicular disorder of sexual development with SRY-negative caused by some unidentified mechanisms: a case report and review of the literature. BMC Urol. 2014;14(1). doi: 10.1186/1471-2490-14-104.
  3. de la Chapelle A. The etiology of maleness in XX men. Hum Genet. 1981;58(1):105-116. doi: 10.1007/bf00284157.
  4. Vorona E, Zitzmann M, Gromoll J, et al. Clinical, Endocrinological, and Epigenetic Features of the 46,XX Male Syndrome, Compared with 47,XXY Klinefelter Patients. J Clin Endocr Metab. 2007;92(9):3458-3465. doi: 10.1210/jc.2007-0447.
  5. Abbas N, Toublanc J, Boucekkine C, et al. A possible common origin of «Y-negative» human XX males and XX true hermaphrodites. Hum Genet. 1990;84(4). doi: 10.1007/bf00196234.
  6. Boucekkine C, Toublanc JE, Abbas N, et al. Clinical and anatomical spectrum in XX sex reversed patients. Relationship to the presence of Y specific DNA-sequences. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;40(6):733-742. doi: 10.1111/j.1365-2265.1994.tb02506.x.
  7. Wu Q-Y, Li N, Li W-W, et al. Clinical, molecular and cytogenetic analysis of 46, XX testicular disorder of sex development with SRY-positive. BMC Urol. 2014;14(1). doi: 10.1186/1471-2490-14-70.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Views

Abstract - 1919

PDF (Russian) - 146

Remote (Russian) - 125

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) Sannikova E.S., Latyshev O.Y., Samsonova L.N., Kiseleva E.V., Okminyan G.F., Kasatkina E.P.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies