Growth and sexual retardation in a boy with celiac disease

Cover Page

Abstract


Growth and sexual retardation in boys can be caused by both endocrine and somatogenic causes. One of the somatogenic causes of growth and puberty retardation is celiac disease that is a genetic disorder of the small intestine, which is associated with deficiency of enzymes breaking down the gluten peptide. The clinical picture of celiac disease may be dominated by gastrointestinal manifestations (diarrhea, recurrent abdominal pain, nausea, constipation, appetite disorders) and nonspecific symptoms (irritability, apathy, physical and sexual retardation, impaired reproductive function, anemia, etc.). We present a case of late diagnosis of celiac disease in a 15-year-old boy with physical (height SDS, −4.1; bone age SDS, −8.2) and sexual (Tanner 1) retardation. The negative results of gonadoliberin (max LH, 2 mIU/mL) and chorionic gonadotropin (Δ-testosterone, 2,3 nmol/L) tests indicated the lack of activation of the hypothalamo-pituitary-gonadal system. However, inhibin B (29.9 pg/mL) and anti-Mullerian hormone (43.8 ng/mL) levels indicated preservation of the reserve capabilities of this system. During follow-up, after treatment with a gluten-free diet for 10 months, the patient demonstrated an improved growth rate (2.7 SDS), progression of the sexual development stage (Tanner 2), and positive results of diagnostic diphereline (max LH, 16.8 IU/mL) and chorionic gonadotropin (Δ-testosterone, 11.8 nmol/L) tests. This case demonstrates the need to exclude celiac disease in patients with growth and sexual retardation, especially when these pathologies are combined with protein-energy deficiency, gastrointestinal symptoms, and anemia, as well as the need to use additional indicators of the reproductive system condition in boys, e.g. inhibin B and anti-Mullerian hormone.


Full Text

Задержка полового развития — это отсутствие вторичных половых признаков у мальчиков, достигших верхнего возрастного предела начала пубертата (13,5 года) [1, 2]. Задержка полового развития делится на перманентную (гипогонадизм) и транзиторную формы. Последняя представлена синдромом позднего пубертата и задержкой полового развития на фоне хронических заболеваний. Одним из заболеваний, приводящих к задержке физического и полового развития, является целиакия [3—7]. Целиакия — иммуноопосредованное, генетически детерминированное системное заболевание, возникающее в ответ на употребление глютена или соответствующих проламинов и характеризующееся развитием атрофической энтеропатии, появлением в сыворотке крови специфических антител и широким спектром глютензависимых клинических проявлений [8]. Клиническая картина целиакии может быть представлена как гастроинтестинальными проявлениями (диарея, абдоминальные боли, тошнота, запоры, нарушение аппетита), так и неспецифическими симптомами (раздражительность, апатия, анемия, задержка физического и полового развития, нарушение репродуктивной функции и др.). Представлен клинический случай поздней диагностики целиакии у пациента с задержкой роста и полового развития.

Описание случая

Мальчик 15 лет обратился с жалобами на отставание в росте, отсутствие вторичных половых признаков, слабость, быструю утомляемость, гастроинтестинальную дисфункцию (рецидивирующие боли в животе, вздутие живота, диарея, запоры).

Ребенок от близкородственного брака, у мамы, папы и сестры — синдром позднего пубертата. Родился с массой тела 3600 г (0,1 SD), длинной тела 47 см (–1,2 SD). Впервые обратился с жалобами на отставание в росте в возрасте 7 лет (–3,2 SD). Обследование не проводилось, ребенок получал неспецифическую терапию без эффекта.

При осмотре: рост 135,2 см (–4,1 SD), отставание от целевого роста –3 SD, скорость роста 2 см/год (–5,3 SD), костный возраст 7,5 года (–8,2 SD), масса тела 28,85 кг, ИМТ 15,8 (–2 SD). Половая формула — Tanner 1, гонады в мошонке объемом 2 мл по орхидометру Prader, кавернозные тела — 3,6 см.

Данные гормонального обследования: ЛГ 0,1 мМЕ/л (0,8—7,6), ФСГ 1,39 МЕ/л (0,7—11,1), тестостерон 0,087 нмоль/л (6,24—26,47), ГСПГ 141,2 нмоль/л (13,3—89,5), антимюллеров гормон 43,77 нг/мл (35—200), ингибин В 29,9 пг/мл (>30), ИФР—1 98,2 нг/мл (237—996). Отрицательные результаты стимуляционных проб с диферелином (max ЛГ 2 мМЕ/мл) и с хорионическим гонадотропином (Δ тестостерона 2,3 нмоль/л).

У пациента выявлена гипохромная анемия средней тяжести: гемоглобин 77 г/л (118—164), железо в сыворотке крови 2,8 мкмоль/л (11—36), общая железосвязывающая способность сыворотки 83 мкмоль/л (45—72).

При серологическом обследовании установлено повышение титров Ат к тканевой трансглутаминазе (IgA 155,7, IgG 13,2, при норме <10). Морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки выявило энтеропатию (межэпителиальные лимфоциты >25, гипертрофия крипт, выраженная атрофия ворсинок), соответствующую 3Б—3С типу повреждения по классификации M.N. Marsh, что позволило диагностировать целиакию.

Через 10 мес после начала терапии у мальчика отмечалось улучшение скорости роста (6,9 см/год, SDS скорости роста 2,7 vs –5,3), показателей костного возраста (10 лет, SDS костного возраста –5,9 vs –8,3), увеличение массы тела (SDS ИМТ –0,9 vs –2), прогрессирование полового развития (Tanner 2). По данным лабораторного обследования: ИФР-1 172,8 нг/мл, ЛГ 1,09 мМЕ/л, ФСГ 2,82 МЕ/л, тестостерон 1,37 нмоль/л, ингибин В 116,2 пг/мл, антимюллеров гормон 30,9 нг/мл. Положительные результаты диагностических проб с диферелином (max ЛГ 16,8 МЕ/мл) и с хорионическим гонадотропином (Δ тестостерона 11,8 нмоль/л).

Обсуждение

Задержка полового развития у мальчиков может быть представлена двумя формами: перманентной (гипогонадизм) и транзиторной (конституциональная задержка пубертата и/или задержка пубертата, связанная с хроническим заболеванием). На сегодняшний день остается актуальным вопрос дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и транзиторной задержки полового развития. Традиционно используется оценка базальных и стимулированных гонадолиберином ЛГ, ФСГ и хорионическим гонадотропином уровней тестостерона [1, 2]. Однако, значительная вариабельность этих показателей не всегда позволяет провести дифференциальную диагностику. Так, по данным зарубежной литературы, проба с гонадолиберином имеет чувствительность 77—100%, специфичность 75—100% [9], а проба с хорионическим гонадотропином — чувствительность 80—100%, специфичность 82—95%[10]. Сочетанное использование тестов не улучшает их информативность в отношении состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [10].

В представленном случае у пациента с задержкой роста и полового развития при оценке функцио нального состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы получены противоречивые данные. С одной стороны, отрицательные пробы с гонадолиберином и хорионическим гонадотропином свидетельствовали об отсутствии активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. С другой стороны, содержание ингибина В, антимюллерова гормона в сыворотке указывало на сохранность резервных возможностей этой системы. При этом ложно отрицательный результат диагностических проб у данного пациента, возможно, связан с выраженной задержкой костного созревания. На фоне безглютеновой диеты пациент с целиакией, имеющий родственников с поздним пубертатом, продемонстрировал улучшение скорости роста и активацию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Таким образом, динамическое наблюдение позволило сделать заключение о том, что задержка полового развития у пациента носила транзиторный характер, и такие параметры, как уровни ингибина В и антимюллерова гормона, оказались более информативными показателями функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, особенно в случаях с выраженной задержкой костного возраста.

Заключение

У мальчиков с задержкой роста и полового развития в сочетании с симптомами, характерными для целиакии (белково-энергетическая недостаточность, гастроинтестинальные симптомы, анемия), этиологическую диагностику данного состояния следует начинать с исключения целиакии.

С целью дифференциальной диагностики перманентной и транзиторной формы задержки полового развития необходимо использовать дополнительные методы оценки функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, такие как определение содержание ингибина В и антимюллерова гормона в сыворотке.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Lubov B. Brzhezinski

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: lubov.b.osipova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2136-6426
SPIN-code: 7941-4079

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD

Oleg Yu. Latyshev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: olatyshev1975@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4690-8095
SPIN-code: 2899-6000

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD

Lubov N. Samsonova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: samsonovarmapo@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0208-4116
SPIN-code: 7117-0960

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD, professor

Goar F. Okminyan

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: okminyangoar@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1578-5870
SPIN-code: 7969-7844

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD

Elena V. Kiseleva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: tabane@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3704-3699
SPIN-code: 3577-0506

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD

Elvira P. Kasatkina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: elvkasatkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4108-6878
SPIN-code: 9185-1805

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD, professor

Mihail I. Pykov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: pykov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6115-8723
SPIN-code: 3807-6610

Russian Federation, 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD, professor

References

  1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. — М.: Колор Ит Студио; 2002. [Dedov II, Semecheva TV, Peterkova VA. Polovoe razvitie detei: norma i patologia. Moscow: Color It Studio, 2002. (In Russ)].
  2. Шабалов Н.П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. — М.: МЕДпресс; 2002. [Shabalov NP. Diagnostica i lechenie endokrinnich zabolevanyi u detei i podrostkov. Moscow: MEDpress, 2002. (In Russ)].
  3. Abaci A, Esen I, Unuvar T et al. Two cases presenting with pubertal delay and diagnosed as Celiac disease. Clin Pediatr (Phila). 2008;47(6):607-609. doi: 10.1177/0009922808316185.
  4. Bona G, Marinello D, Oderda G. Mechanisms of abnormal puberty in coeliac disease. Horm Res. 2002;57 Suppl 2:63-65. doi: 10.1159/000058103.
  5. Leffler DA, Green PH, Fasano A. Extraintestinal manifestations of coeliac disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(10):561-571. doi: 10.1038/nrgastro.2015.131.
  6. Ravikumara M, Tuthill DP, Jenkins HR. The changing clinical presentation of coeliac disease. Arch Dis Child. 2006;91(12):969-971. doi: 10.1136/adc.2006.094045.
  7. Taylor AK, Lebwohl B, Snyder CL, Green PHR. Celiac Disease. Gene Reviews. Last Update: September 17, 2015.
  8. Парфенов А.И., Маев И.В., Баранов А.А. и др. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых. Материалы 42 научной сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии; Март 2—3, 2016; Москва. [Parchomenco AI, Maev IV, Baranov AA et al. (Conference proceedigs) 42 nauchnaya sessia Sentralnogo nauchno-issledovatelskogo instituta u detei i podrostkov; 2016 March 2—3; Moscow (In Russ)].
  9. Sun QH, Zheng Y, Zhang XL, Mu YM. Role of Gonadotropin-releasing Hormone Stimulation Test in Diagnosing Gonadotropin Deficiency in Both Males and Females with Delayed Puberty. Chin Med J (Engl). 2015;128(18):2439-2443. doi: 10.4103/0366-6999.164926.
  10. Harrington J, Palmert MR. Clinical review: Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism: critical appraisal of available diagnostic tests. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):3056-3067. doi: 10.1210/jc.2012-1598.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Statistics

Views

Abstract - 1872

PDF (Russian) - 188

Remote (Russian) - 178

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) Brzhezinski L.B., Latyshev O.Y., Samsonova L.N., Okminyan G.F., Kiseleva E.V., Kasatkina E.P., Pykov M.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies