Methylation of estrogens, obesity and breast cancer

Cover Page

Abstract


Methylation of catechol estrogens is catalyzed by catechol-O-methyltransferase. Synthesis and activity of this enzyme is encoded by the COMT gene. Downregulation of COMT expression is responsible for the risk of developing estrogen-dependent tumors. Obesity is a factor determining the overall methylation status in the body.

There are two main types of adipose tissue differing in their functional and metabolic characteristics, as well as the microscopic structure: white adipose tissue (WAT) and brown adipose tissue (BAT). Lipolysis of WAT is controlled by hormone-sensitive lipase, which depends is catecholamine dependent. BAT is a special type of adipose tissue whose main function is to produce heat. Activation of β3-adrenergic receptors by catecholamines, both at the central and peripheral levels, is the primary mechanism regulating thermogenesis in mature BAT.

Obese patients develop adipose tissue hypoxia, as well as WAT and BAT dysfunction. Adrenergic stimulation of thermogenesis is unclaimed because of «whitening» of brown adipocytes, which manifests itself as degradation of mitochondria. Redirection of stimulation of hormone-sensitive lipase by catecholamines to WAT and the increased need to enhance COMT expression are the potential consequences of modifying the BAT metabolism.

Estrogens are natural modulators of lipolysis (as they selectively affect activity of hormone-sensitive lipase) and regulators of BAT thermogenesis. Obesity is accompanied by elevated synthesis of estrone. However, in postmenopausal women it is characterized by a decrease in the total mass and activity of BAT. The role of BAT in the progression or inhibition of growth of the estrogen-dependent tumor tissue at premenopausal and postmenopausal age has not been studied yet and is of interest to researchers. The possible correlation between the activity of brown adipocytes and the COMT expression level is discussed in the context of the risk of developing benign breast dysplasia and cancer.


Full Text

Эстрогенопосредованная пролиферация является одним из ключевых процессов регуляции нормального роста и развития молочной железы (МЖ). В условиях повышенного синтеза и/или замедленной инактивации эстрогенов эпителий МЖ наиболее чувствителен к мутагенному или аберративному воздействию, так как чаще вступает в фазу митотического цикла и ограничен во времени, необходимом для репарации повреждений.

Доброкачественная дисплазия МЖ (ДДМЖ) не является облигатным предраком. Однако формирование пролиферативных форм ДДМЖ и неотрансформация ткани МЖ в любом возрасте может осуществляться под влиянием одних и тех же факторов. Поэтому изучение влияния модифицируемых факторов риска на организм женщины в репродуктивном возрасте имеет колоссальное значение с точки зрения профилактики любых типов опухолей МЖ.

Метаболизм эстрогенов

Биотрансформация эстрадиола осуществляется по двум направлениям:

  1. преобразование в менее активный эстрон с помощью фермента 17β-гидроксистероиддегидро­геназы (17β-HSD) (процесс обратимый);
  2. собственно метаболизм как самого эстрадиола, так и эстрона, полная инактивация с последующим выведением из организма конечных продуктов.

Главным органом метаболизма эстрогенов является печень, но осуществляется он и в периферических тканях. Экскреция неактивных метаболитов эстрогенов происходит в конъюгированном виде, в составе эфиров с серной или глюкуроновой кислотами, преимущественно с желчью.

Первым этапом метаболизма является ферментативное гидроксилирование (присоединения ОН-группы к углеродным атомам в различных положениях молекулы эстрогена). Основными путями гидроксилирования является образование катехолэстрогенов (2-ОН- и 4-ОН-производных) и 16α-ОН-произ­водных эстрогенов. 2-ОН-эстрадиол (2-ОН-Е2) и 4-ОН-эстрадиол (4-ОН-Е2) могут трансформироваться, соответственно, в 2-ОН-эстрон (2-ОН-Е1) и 4-ОН-эстрон (4-ОН-Е1) [1].

Для 2-ОН-эстрогенов характерно слабое связывание с классическими рецепторами эстрадиола (ER). Тем не менее оно обеспечивает защиту от взаимодействия с более активными гормонами и метаболитами, препятствуя избыточной пролиферативной активности. Для 4-ОН-производных характерна низкая скорость выведения из организма, что способствует более продолжительному их воздействию на организм. Кроме этого, их отличает большая тканевая концентрация и хорошее связывание с ER. 16α-ОН-Е1 является мощным агонистом эстрогенов, митогенность которого превосходит таковую эстрадиола [2].

16α-гидроксилирование Е2 и Е1 завершается образованием эстриола — конечного продукта, конъюгат которого с глюкуроновой кислотой выводится почками. Катехолэстрогены (2-ОН-Е2 и 4-ОН-Е2, 2-ОН-Е1 и 4-ОН-Е1) вступают во второй этап метаболизма — метилирование гидроксиметаболитов [2, 3].

В результате метилирования катехолэстрогены превращаются в неактивные метоксиметаболиты (2-метоксиэстрадиол и 4-метоксиэстрадиол, трансформируемые, соответственно, в 2-метоксиэстрон и 4-метоксиэстрон). Обязательным условием полной инактивации катехолэстрогенов является доступность не только метильных групп, но и антиоксидантов [4]. При дефиците антиоксидантов [2] из катехол­эстрогенов образуются хиноны или семихиноны.

Хиноны и семихиноны обладают высокой повреждающей активностью в отношении ДНК, т.е. генотоксичностью [1, 2]. Однако дериваты 2-катехол­эстрогенов (2,3-хиноны) считаются безопасными в отношении канцерогенеза. Они образуют с ДНК стабильные комплексы (ДНК-аддукты), сохраняющиеся в молекуле ДНК до полного завершения репарации. В отличие от 2,3-хинонов, производные 4-катехолэстрогенов (3,4-хиноны) высвобождаются от связи с ДНК, оставляя после себя нерепарируемые участки и закрепляя повреждение молекулы ДНК в последующих поколениях клеток. Активность 4-ОН-эстрогенов и их производных как канцерогенов не вызывает сомнений.

Cбалансированный метаболизм эстрогенов включает превращение 4-OH-E2 в его метоксипроизводное как в печени, так и во внепеченочных тканях. Следовательно, достаточная активность метилирования в эпителии молочной железы препятствует переориентировке метаболизма в проканцерогенном направлении [5].

Метилирование как основной механизм детоксикации организма

Метилирование эстрогенов

Процессы метилирования веществ до их метоксипроизводных (перенос метильных групп (-СН3) на белки, полисахариды, фосфолипиды, ДНК, РНК) являются главными в инактивации не только гормонов, но и различных соединений, предназначенных для выведения из организма.

Классический донатор подвижных метильных групп — метионин (незаменимая аминокислота), поступающий в организм человека в составе белков пищи. При участии фермента метионин-аденозилтрансферазы из метионина образуется макроэргическое коферментное производное S-аденозилмети­онин (SAM). SAM является донатором метила для 200 метилтрансферазных преобразований ДНК, РНК, белков и метаболитов, участвуя в очень многих метаболических и сигнальных путях [6].

Метилирование катехолэстрогенов осуществляется при участии фермента катехол-О-метилтрансфе­разы (КОМТ), синтез и активность которого кодируется геном COMT, расположенным на хромосоме 22q11. Функциональность гена СОМТ определяется его полиморфизмом. Замены аминокислот валина в позиции 158 на метионин (Val-158-Met), обозначаемые латинскими буквами G и A (по названиям нуклеотидов гуанин и аденин в соответствующих этим аминокислотам позициях ДНК) и определяет его активность. Возможными сочетаниями у индивида являются: GG (Val/Val) — высокая, AG (Val/Met) — промежуточная, AA (Met/Met) — низкая активность. При генотипе АА ферментативная активность КОМТ втрое ниже, чем при генотипе GG.

Полиморфизм гена COMT Val-158-Met обсуждается в качестве маркера рака МЖ (РМЖ) как у женщин репродуктивного [7, 8], так и постменопаузального возраста [7, 9], поскольку определяет замедление инактивации эстрогенов [10]. Однако результаты ряда исследований не только не подтверждают этой зависимости [11, 12], но и отмечают уменьшение риска РМЖ среди носителей слабого генотипа CОМТ [13, 14].

Анализ последовательности ДНК гена СОМТ не отвечает на вопросы об эпигенетических изменениях его активности на уровне клетки. Выраженная индивидуальная вариабельность экспрессии гена и, соответственно, синтеза КОМТ определяют риск развития эстрогензависимых опухолей [1]. Не исключено, что повышение экспрессии ослабленного гена СОМТ в эпителии МЖ способно полностью защитить ткань от дефицита метилирования эстрогенов. Напротив, хроническое снижение экспрессии гена, несмотря на наличие здорового, сильного фенотипа СОМТ, может оказаться сопряженным с накоплением генотоксических продуктов незавершенного метаболизма. Факторами, определяющими статус общего метилирования в организме, являются возраст [15, 16], абсолютный дефицит и сезонные колебания пищевых донаторов метила [6, 17], употребление сверхдопустимых количеств алкоголя [18, 19].

Ожирение, несомненно, сочетается с ослаблением реакций метилирования в связи с развитием стеатоза печени [20] и, возможно, через нарушение адипокиновой регуляции активности КОМТ [21]. Обсуждая эстрогензависимую пролиферацию как фактор риска развития РМЖ, стоит упомянуть, что эстрогены, наряду с другими стероидами, являются модуляторами процессов липолиза через различные типы эстрогеновых рецепторов (ERα, ERβ1—ERβ5). Эстрогены избирательно влияют на активность гормончувствительной липазы, регулируя плотность адренергических рецепторов в различных по топографической принадлежности жировых депо [22]. Повышение общей массы жировой ткани всегда влечет за собой изменение потребности организма в экспрессии гена СОМТ. У больных с ожирением в случае несостоятельности КОМТ и незавершенной инактивации как катехоламинов, так и эстрогенов, возникает риск дополнительного усиления проонкогенной активности, в частности, в МЖ. Поэтому вопрос о роли экспрессии гена СОМТ при наличии ожирения и других внешних факторов, определяющих полноценность метилирования, как предиктора РМЖ, остается открытым.

Ожирение, бурая жировая ткань и РМЖ

Жировая ткань является одной из главных «мишеней» стероидных гормонов; в то же время адипоциты способны накапливать, метаболизировать и синтезировать эти гормоны [22]. Прекращение овариальной функции в период физиологической постменопаузы сопровождается изменением жирового и углеводного баланса с развитием резистентности к инсулину и лептину [23]. Дефицит эстрадиола обусловливает сокращение энергетических потребностей организма в целом [24]. На этом фоне гиподинамия в сочетании с избыточным потреблением калорий приводят к развитию ожирения.

В период постменопаузы жировая ткань становится источником эстрона, наибольшие объемы которого продуцируются висцеральными адипоцитами [25]. Несмотря на снижние абсолютных концентраций эстрадиола, ожирение характеризуется повышенной концентрацией эстрона, что создает дополнительный риск стимуляции эстрогенопосредованных реакций [26].

Особенностью нормальной ткани МЖ в постменопаузе является то, что (в отличие от возрастного снижения уровня эстрогенов в крови) содержание в ней эстрадиола и эстрона практически не уступает таковому у женщин с сохраненным менструальным циклом. Накопление или сохранение привычных концентраций эстрогенов достигается несколькими путями: усилением их захвата из циркуляции, активацией интрамаммарного синтеза и повышением чувствительности эстрогеновых рецепторов. Захват эстрона и в меньшей степени эстрадиола из циркуляции значительно преобладает над его синтезом [1, 2].

Ассоциация ожирения с риском РМЖ у женщин в период постменопаузы существует, вероятно, лишь при ER-позитивных формах этого заболевания [26]. Сведения о силе прогнозируемой взаимосвязи, по данным метаанализов последних лет, колеблются от ее полного отсутствия до многократного превышения риска (OR от 0,63 до 2,89, в среднем OR 1,15 (95% ДИ: 1,07—1,24) [27]. Вероятно, следует ожидать увеличения расчетного показателя риска РМЖ с поправкой на индекс массы тела (ИМТ). В частности, по данным X. Xia и соавт. [28], относительный риск для ИМТ 35 кг/м2 выше (RR = 1,26; 95% ДИ: 1,07—1,50), чем для ИМТ 30 кг/м2 (RR = 1,12; 95% ДИ: 1,01—1,24).

Интересно, что собственно ожирение у пациенток пременопаузального периода не только не рассматривается рядом авторов [1, 26, 29] как фактор риска РМЖ, но признается даже протектором этого заболевания. Тем не менее у женщин в пременопаузе при уже развившемся РМЖ, ИМТ ассоциируется с ухудшением прогноза на выживание [29]. Вопрос о механизмах проонкогенной активации у пациенток с ожирением в период постменопаузы и, напротив, антиканцерогенной адаптации в пременопаузе не изучен.

Жировая ткань уже многие годы не рассматривается только как хранилище энергии. После открытия способности адипоцитов к синтезу до 50 гормонов и цитокинов (под обобщающим названием адипокины), эту ткань принято считать эндокринным органом.

Существует два основных типа жировой ткани, отличающихся по своим функциональным и метаболическим характеристикам, а также микроскопическому строению: белая (white adipose tissue — WAT) и бурая (brown adipose tissue — BAT) жировая ткань. У взрослых людей практически вся жировая ткань относится к типу белой. Ее основная роль заключается в депонировании жира (как источник энергии) и воды, ограничении теплопотерь и механической защите. Именно белый адипоцит обладает колоссальной эндокринной активностью, секретируя различные адипокины.

Ранее считалось, что бурая жировая ткань присуща только новорожденным. Однако в последние годы было установлено, что ВАТ небольшими участками локализуется в надключичной, шейной, околопозвоночной, подмышечной, медиастинальной, перикардиальной, периренальной и перинадпочечниковой, трахеоэзофагеальной, межреберной и мезентериальной областях зрелых индивидов [30]. Бурые адипоциты, как и миоциты, происходят из миогенного фактора дермальной мезодермы (Myf 5+), в то время как белые адипоциты — из мезенхимальных стволовых клеток [31]. BAT — специализированный тип жировой ткани, основной функцией которого является производство тепла. Активация норадреналином и адреналином β3-адренорецепторов, как на центральном, так и на периферическом уровне — основной механизм регуляции термогенеза в зрелой бурой жировой ткани и липолиза в белой жировой ткани. Термогенный потенциал, вызванный норадреналином, может возрастать до 84% от исходного. ВАТ может сжигать до 50% поступающих в организм триглицеридов и 75% углеводов [32].

Во внутренней мембране митохондрий бурых адипоцитов присутствует разобщающий белок 1 (uncoupling protein 1 — UCP1), благодаря которому бурый адипоцит генерирует тепло с бо`льшими энергетическими затратами, причем независимо от мышечной активности. При генетической предрасположенности к ожирению и связанным с ним метаболическим нарушениям численность UCP1-содержащих бурых адипоцитов существенно ниже [33]. Бурый жир, подобно белому, является источником типичных адипокинов, таких как лептин, адипонектин и др., а также цитокинов, хотя вклад бурых адипоцитов в общую продукцию адипокинов недостаточно определен [34]. Недавние исследования показали, что, помимо термогенеза, ВАТ участвует в клиренсе триглицеридов (поглощение богатых триглицеридами липопротеинов), утилизации глюкозы, обладает воспалительной функцией, отличной от WAT [35]. Всего в организме взрослого человека содержится до 50—80 г BAT, но она не всегда находится в метаболически активном состоянии. Количество BAT уменьшается при старении, а также при ожирении, вероятно, вследствие нарушений метаболизма [36].

Непостоянными компонентами белых жировых депо являются так называемые бежевые адипоциты (beige), рассеянные среди белых. «Бежевые» адипоциты образуются из существующих белых и/или возникают de novo [30, 35]. Пусковыми факторами преобразования «белого» адипоцита в «бурый» («браунинг» белого адипоцита) через промежуточный «бежевый» является охлаждение организма, стимуляция β-адренорецепторов [30], физическая нагрузка [31]. При этом белые адипоциты в процессе трансформации теряют отрицательные метаболические свойства. Таким образом, функциональная активность ВАТ сочетается с повышением чувствительности к инсулину [37], регрессом массы тела [31] и гипертриглицеридемии, улучшением течения сахарного диабета 2-го типа [37].

Ожирение, дисфункция WAT и ВАТ

Особенностью ожирения является хроническое воспаление. В жировой ткани в связи с гипертрофией, гиперплазией, фиброзом внеклеточного матрикса происходит окклюзия капиллярной сети с формированием очагов стойкой ишемии. Гипоксия адипоцитов сопровождается экспрессией провоспалительных адипокинов: интерлейкина-6 (ИЛ-6) лептина, фактора ингибиции миграции макрофагов, что тормозит дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты. В этих условиях липидная нагрузка резко увеличивает степень гипертрофии имеющихся адипоцитов [38].

Вследствие некроза части адипоцитов при гипоксии активизируется макрофагальная система, нацеленная на элиминацию погибших клеток. Степень макрофагальной инфильтрации коррелирует с общим количеством жира в организме. Являясь основными источниками фактора* ФНО-α и ИЛ-6, макрофаги образуют короноподобные структуры вокруг погибших адипоцитов [39]. Макрофаги, активизировавшиеся во время набора массы тела, фенотипически отличаются от резидентных макрофагов жировой ткани. Резидентные макрофаги в жировой ткани стройных людей производят относительно низкие количества воспалительных молекул, включая ФНО-α, ингибитор активатора плазминогена-1, а также ИЛ-6. Напротив, макрофаги, ставшие активными в жировой ткани, продуцируют в больших количествах воспалительные молекулы, которые усиливают системное воспаление и резистентность к инсулину [40]. Таким образом, гипоксия становится пусковым фактором хронического воспалительного процесса, способствуя развитию атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа — заболеваний, ассоциированных с ожирением [41]. Известно, что ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактантный фактор-1 (MCP1), являющийся одним из маркеров повреждения эндотелия сосудов [42], и другие могут усиливать митогенетическую, антиапоптотическую активности, участвуя в прогрессии опухолевых заболеваний [43]. Кроме проканцерогенного эффекта, ИЛ-6 и ФНО-α способны стимулировать экспрессию ароматазы, усиливая эстрогензависимый пролиферативный клеточный потенциал.

Гипоксия активирует синтез так называемых гипоксия-индуцибельных факторов — HIF1α, HIF2α и HIF3α с последующим усилением HIF-зависимой экспрессии генов, необходимых для адаптации и выживания клеток и стимуляции ангиогенной активности. Проангиогенный ответ на гипоксию должен реализоваться через усиление активности основного ангиогенного фактора — фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-А) в адипоцитах, особенно в висцеральных жировых депо [44]. Однако в последние годы доказан дефицит микроваскуляризации (коррелирующий с воспалительной инфильтрацией макрофагов и концентрацией цитокинов) в качестве важной причины поддержания воспаления WAT. Иными словами, ожирение ассоциируется с ослаблением ангиогенного ответа на гипоксию [36].

Итак, гипоксия сопровождается активацией HIF, но их избыточная экспрессия не позволяет полноценно осуществить проангиогенную стимуляцию и восполнить дефицит кислорода в жировой ткани [36]. Причиной такой нереализованности защитных механизмов является дисбаланс между разновидностями HIF. Так, при ожирении в WAT усиливается синтез HIF1α и HIF2α. Вероятно, синтез VEGF-A и ангиогенез в WAT зависит не от HIF1α [44], а требует достаточного присутствия именно HIF2α. Именно индукция синтеза HIF2α могла бы обеспечить полноценный ангиогенез и защиту от развития воспаления в WAT, но продукция этого фактора снижена в пользу HIF1α. Кроме того, HIF2α ответственен за термогенную функцию ВАТ (за счет усиления экспрессии UCP1). При общем усилении продукции HIF концентрации HIF2α оказываются недостаточными. Еще одним объяснением парадоксального дефицита васкуляризации могут послужить данные о генерации в адипоцитах не одной, а нескольких изоформ VEGF-A, различающихся биологическим эффектом (в частности, проангиогенного VEGF-A165a и антиангиогенного VEGF-A165b) [45].

ВАТ в целом более васкуляризована, чем белая жировая ткань, что связано с необходимостью дополнительной подачи кислорода и питательных веществ для термогенеза. Но при ожирении, ВАТ как и WAT участвует в процессе депонирования липидов. Гипертрофия бурых адипоцитов повышает вероятность дефицита снабжения кислородом, что ингибирует острый термогенный эффект [46]. Доказано, что при ожирении имеет место гипоксия не только WAT, но и ВАТ. Дисфункция ВАТ, как и WAT, объясняется рассогласованием продукции субъединиц HIF [44, 47] и невозможностью полноценной активной реализации проангиогенных свойств VEGF-A [47].

Конечным результатом гипоксии BAT является изменение морфологии бурых адипоцитов вследствие деградации митохондрий (митофагии), накопления липидных капель, нарушения метаболизма, увеличения массы [36]. Бурые клетки приобретают свойства белых адипоцитов («wheitening»), с последующим развитием резистентности к инсулину и снижением термогенеза [46].

В конечном счете недостаточное кровоснабжение бурых жировых депо приводит к невостребованности адренергической сигнализации. Полноценный контроль термогенеза и других метаболических функций ВАТ оказываются невыполнимым. Перенаправление катехоламиновой стимуляции гормончувствительной липазы на WAT, повышение потребности в усиленной экспрессии СОМТ — таковы вероятные последствия измененного метаболизма ВАТ.

Эстрадиол и ВАТ

Эстрадиол является естественным регулятором термогенеза в ВАТ, действуя через ERα-зависимое ингибирование АМФ-активиуемой протеинкиназы в вентромедиальных ядрах гипоталамуса. Это приводит к активации периферической симпатической нервной системы, запуску термогенеза через повышение экспрессии белка UCP1 без вовлечения в энергетический обмен белых адипоцитов [48]. Овариэктомия (в эксперименте) сопровождается усилением пролиферации митохондрий с появлением функционально менее активных органелл и понижением общего окислительного потенциала бурых адипоцитов. Заместительная терапия эстрогенами при этом не приводит к полному восстановлению параметров бурых адипоцитов, что свидетельствует об участии иных овариальных факторов (кроме концентрации эстрогенов) в реализации свойств бурых жировых клеток [49]. Таким образом, у женщин, вступающих в период постменопаузы, следует ожидать снижения общей массы и активности бурого жира.

Развитие ожирения характеризуется усилением синтеза эстрона, что теоретически может сопровождаться эстрогенопосредованной активизацией ВАТ и реализацией ее положительных метаболических эффектов. Возможно, именно гиперэстрогения на фоне ожирения у женщин в период пременопаузы (т.е. до развития абсолютного дефицита эстрадиола) путем дополнительной активации ВАТ снижает риск РМЖ. Однако существование гипоксии вызывает дисфункцию ВАТ. Соотношение позитивных и негативных эффектов ВАТ определяется возрастом, типом распределения жировой клетчатки, тяжестью ожирения и др.

В связи с этим представляют интерес данные о роли ВАТ в прогрессии или торможении роста опухолевой ткани, зависимой от стимуляции эстрогенами. Исследование 96 пациенток с РМЖ показало, что распространенность метаболически активной ВАТ, определенная методом позитронно-эмиссионной томографии у больных пременопаузального возраста (≤ 55 лет), многократно превышает таковую у больных с другими формами рака (25,6% против 2,8%; р=0,007). В то же время для больных РМЖ в возрасте старше 55 лет, т.е. имеющих дефицит эндогенного эстрадиола, такие различия нехарактерны (10,5% против 6,7%; р>0,05) [50]. В свете протекторной роли ВАТ можно было бы предположить, что повышение ее активности при РМЖ является защитной реакцией, препятствующей быстрому развитию или метастазированию процесса. В пользу этого предположения можно трактовать данные о том, что после химио­терапии РМЖ доля ВАТ уменьшается [51].

Однако оценку реакции ВАТ или ее влияния на рост опухолей затрудняет обнаруженное некоторое время назад существование интрамаммарной ВАТ, которая может играть важную роль в адаптивном термогенезе [52]. Сведения относительно вклада бурого жира [повышение количества и активности бурых адипоцитов (браунинг жирового компонента МЖ)] в рост и развитие опухолевой ткани весьма противоречивы. По данным R. Sanchez-Alvarez и соавт. [53], высокая экспрессия гена UCP1 в клетках способствует значительному росту опухоли МЖ за счет активной генерации митохондриального топлива (в частности, кетоновых тел). В подтверждение проканцерогенного эффекта ВАТ опыты на животных — носителях BRCA1 показали, что количество островков ВАТ в толще грудной железы не соответствует норме; почти в 50 раз возрастает концентрация мРНК UCP1, сопряженная с увеличением экспрессии протеина CD31 — маркера ангиогенеза [54].

В то же время полагают, что экспрессия генов-маркеров браунинга жировой ткани (UCP1, PRDM16, CIDEA, COX7A1, PGC1α, TMEM26 и TBX1) в клетках, прилегающих к опухоли, способствует не усилению, а ограничению ее роста [55] за счет изменения метаболизма митохондрий и модуляции потребления кислорода [56]. В данном контексте изучение роли жира, точнее его браунинга в протекции рака, может стать ключом к открытию новых возможностей противоопухолевой терапии.

До настоящего времени не изучена связь между экспрессией гена СОМТ, активностью КОМТ и функциональным состоянием ВАТ. Очевидно, что недостаточность КОМТ, контролирующей метаболизм катехоламинов, сопровождается активацией адренергических рецепторов [57]. Это ассоциируется с повышением метаболической активности ВАТ. Термогенный потенциал BAT усиливается за счет возрастания численности коричневых жировых клеток, количества в них митохондрий, экспрессии UCP1 и других термогенных факторов [32]. Однако помимо термогенеза, дополнительная стимуляция β3-адренорецеп­торов способствует синтезу бурыми адипоцитами провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 [58], обладающих проканцерогенными эффектами. Масса противоречий, встречающихся на каждом этапе анализа активности ВАТ в плане ее влияния на канцерогенез, требует пристального внимания исследователей.

Заключение

Степень активности ВАТ в зависимости от ожирения и общего статуса метилирования, определяемого наследуемыми (генотип СОМТ) и прижизненными факторами (доступность донаторов метила, нарушение печеночного метаболизма метионина), меняется. Вопрос о связи изменения активности ВАТ (в целом или интрамаммарно) с экспрессией гена СОМТ и эстрогензависимой пролиферацией эпителия МЖ представляет значительный интерес. Неизвестным остается влияние эстрадиола на активность ВАТ при уже развившемся РМЖ, как и не определена роль ВАТ в отношении риска развития РМЖ. Целью исследований в данной области является поиск новых мишеней таргетной терапии пролиферативных форм доброкачественной дисплазии и РМЖ.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в определении структуры исследования, при сборе, анализе и интерпретации данных.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования, сбор и обработка полученных материалов, анализ полученных данных, написание текста — Чагай Н.Б., Мкртумян А.М. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Natalia B. Chagay

Stavropol Regional Clinical Consultative and Diagnostic Center

Author for correspondence.
Email: chagaynb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8022-9291
SPIN-code: 2323-7791

Russian Federation, 64, Zapadnyy obkhod, Stavropol, 355029

MD, PhD

Ashot M. Mkrtumyan

Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

Email: vagrashot@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1316-5245
SPIN-code: 1980-8700

Russian Federation, 20/1, Delegatskaya street, Moscow, 127473

MD, PhD, Professor

References

  1. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. — СПб.: Наука; 2000. [Berstein LM. Hormonal carcinogenesis. Saint-Petersburg: Nauka; 2000. (In Russ.)].
  2. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология. Традиции, современность, перспективы. — СПб.: Наука; 2004. [Berstein LM. Onkoendokrinologiya. Traditsii, sovremennost’, perspektivy. Saint-Petersburg: Nauka; 2004. (In Russ.)].
  3. Medbiol ru [Интернет]. Эстрадиол: метаболизм. Доступ от 09.03.18. Доступ по ссылке https://Medbiol.ru/medbiol/femrep/00009890.htm. [medbiol.ru [internet]. Estradiol: metabolism [cited 2018 mar 9]. (In RFuss.)]. Available from: http://medbiol.ru/medbiol/femrep/00009890.htm
  4. Samuni AM, Chuang EY, Krishna MC, et al. Semiquinone radical intermediate in catecholic estrogen-mediated cytotoxicity and mutagenesis: chemoprevention strategies with antioxidants. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(9):5390-5395.doi: 10.1073/pnas.0930078100
  5. Zahid M, Saeed M, Lu F, et al. Inhibition of Catechol-O-Methyltransferase increases estrogen-DNA adduct formation. Free Radic Biol Med. 2007;43(11):1534-1540.doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.08.005
  6. Monteiro JP, Wise C, Morine MJ, et al. Methylation potential associated with diet, genotype, protein, and metabolite levels in the delta obesity vitamin study. Genes Nutr. 2014;9(3):403.doi: 10.1007/s12263-014-0403-9
  7. Wen W, Ren Z, Shu Xo, et al. Expression of cytochrome P450 1b1 and catechol-O-methyltransferase in breast tissue and their associations with breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007;16(5):917-920. doi: 10.1158/1055-9965.epi-06-1032
  8. Wan GX, Cao YW, Li WQ, et al. The Catechol-O-Methyltransferase Val158met polymorphism contributes to the risk of breast cancer in the Chinese population: an updated metaanalysis. J Breast Cancer. 2014;17(2):149-156. doi: 10.4048/jbc.2014.17.2.149
  9. Tian C, Liu L, Yang X, et al. The Val158met polymorphism in the COMT gene is associated with increased cancer risks in Chinese population. Tumour Biol. 2014;35(4):3003-3008.doi: 10.1007/s13277-013-1387-6
  10. Yager JD. Catechol-O-Methyltransferase: characteristics, polymorphisms and role in breast cancer. Drug Discov Today Dis Mech. 2012;9(1-2):E41-E46. doi: 10.1016/j.ddmec.2012.10.002
  11. Li K, Li W, Zou H. Catechol-O-Methyltransferase Val158met polymorphism and breast cancer risk in Asian population. Tumour Biol. 2014;35(3):2343-2350. doi: 10.1007/s13277-013-1310-1
  12. Qin X, Peng Q, Qin A, et al. Association of COMT Val158met polymorphism and breast cancer risk: an updated metaanalysis. Diagn Pathol. 2012;7:136. doi: 10.1186/1746-1596-7-136
  13. Ding H, Fu Y, Chen W, Wang Z. COMT Val158met polymorphism and breast cancer risk: evidence from 26 case control studies. Breast Cancer Res Treat. 2010;123(1):265-270.doi: 10.1007/s10549-010-0759-5
  14. He XF, Wei W, Li SX, et al. Association between the COMT Val158met polymorphism and breast cancer risk: a metaanalysis of 30,199 cases and 38,922 controls. Mol Biol Rep. 2012;39(6):6811-6823. doi: 10.1007/s11033-012-1506-2
  15. Fischer LM, Da Costa KA, Kwock L, et al. Dietary choline requirements of women: effects of estrogen and genetic variation. Am J Clin Nutr. 2010;92(5):1113-1119. doi: 10.3945/ajcn.2010.30064
  16. Crooke PS, Justenhoven C, Brauch H, et al. Estrogen metabolism and exposure in a genotypic-phenotypic model for breast cancer risk prediction. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(7):1502-1515. doi: 10.1158/1055-9965.epi-11-0060
  17. Dominguez-Salas P, Moore SE, Cole D, et al. DNA methylation potential: dietary intake and blood concentrations of one-carbon metabolites and cofactors in rural African women. Am J Clin Nutr. 2013;97(6):1217-1227. doi: 10.3945/ajcn.112.048462
  18. Shukla SD, Velazquez J, French SW, et al. Emerging role of epigenetics in the actions of alcohol. Alcohol Clin Exp Res. 2008; 32(9):1525-1534. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00729.x
  19. Purohit V, Abdelmalek MF, Barve S, et al. Role of S-adenosylmethionine, folate, and betaine in the treatment of alcoholic liver disease: summary of a symposium. Am J Clin Nutr. 2007;86(1):14-24.doi: 10.1093/ajcn/86.1.14
  20. Elshorbagy AK, Nijpels G, Valdivia-Garcia M, et al. S-adenosylmethionine is associated with fat mass and truncal adiposity in older adults. J Nutr. 2013;143(12):1982-1988.doi: 10.3945/jn.113.179192
  21. Habib CN, Al-Abd AM, Tolba MF, et al. Leptin influences estrogen metabolism and accelerates prostate cell proliferation. Life Sci. 2015;121:10-15. doi: 10.1016/J.Lfs.2014.11.007
  22. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность. — М.: ГЭОТАР-МЕДИА; 2006. [Manukhin IB, Gevorkyan MA, Chagay NB. Anovulyatsiya i Insulinorezistentnost’. Мoscow: GEOTAR-MEDIA; 2006. (In Russ.)].
  23. Чагай Н.Б. Метаболические нарушения и их коррекция при синдроме хронической ановуляции: Дис. … д-ра мед. наук. — М. 2012. [Chagay NB. Metabolicheskie narusheniya i ikh korrektsiya pri sindrome khronicheskoy anovulyatsii. [Dissertation]. Moscow; 2012. (In Russ.)].
  24. Boonyaratanakornkit V, Pateetin P. The role of ovarian sex steroids in metabolic homeostasis, obesity, and postmenopausal breast cancer: molecular mechanisms and therapeutic implications. Biomed Res Int. 2015;2015:140196. doi: 10.1155/2015/140196
  25. Hovey RC, Aimo L. Diverse and active roles for adipocytes during mammary gland growth and function. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2010;15(3):279-290. doi: 10.1007/S10911-010-9187-8
  26. Hauner D, Hauner H. Metabolic syndrome and breast cancer: is there a link? Breast Care (Basel). 2014;9(4):277-281.doi: 10.1159/000365951
  27. Cheraghi Z, Poorolajal J, Hashem T, et al. Effect of body mass index on breast cancer during premenopausal and postmenopausal periods: a metaanalysis. Plos One. 2012;7(12):E51446.doi: 10.1371/journal.pone.0051446
  28. Xia X, Chen W, Li J, et al. Body mass index and risk of breast cancer: a nonlinear dose-response metaanalysis of prospective studies. Sci Rep. 2014;4:7480. doi: 10.1038/srep07480
  29. Keum N, Greenwood DC, Lee DH, et al. Adult weight gain and adiposity-related cancers: a dose-response metaanalysis of prospective observational studies. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2).doi: 10.1093/jnci/Djv088
  30. Кокшарова Е.О., Майоров А.Ю., Шестакова М.В., Дедов И.И. Метаболические особенности и терапевтический потенциал бурой и «бежевой» жировой ткани. // Сахарный диабет. — 2014. — Т. 17. — № 4. — С. 5—15. [Koksharova EO, Mayorov AYu, Shestakova MV, Dedov II. Metabolic characteristics and the therapeutic potential of brown and «beige» adipose tissue. Diabetes Mellitus. 2014;17(4):5-15. (In Russ.)].doi: 10.14341/dm201445-15
  31. Мяделец О.Д., Мяделец В.О., Соболевская И.С., Кичигина Т.Н. Белая и бурая жировые ткани: взаимодействие со скелетной мышечной тканью. // Вестник ВГМУ. — 2014. — Т. 13. — № 5. — С. 32—44. [Myadelets ОD, Myadelets VO, Sobolevskaya IS, Kichigina TN. Belaya i buraya zhirovye tkani: vzaimodeystvie so skeletnoy myshechnoy tkan’yu. Vestnik VGMU. 2014;13(5):32-44. (In Russ.)].
  32. Labbé SM, Caron A, Lanfray D, et al. Hypothalamic control of brown adipose tissue thermogenesis. Frontiers in Systems Neuroscience. 2015;9. doi: 10.3389/fnsys.2015.00150
  33. Almind K, Manieri M, Sivitz WI, et al. Ectopic brown adipose tissue in muscle provides a mechanism for differences in risk of metabolic syndrome in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(7):2366-2371. doi: 10.1073/pnas.0610416104
  34. Schulz TJ, Tseng YH. Brown adipose tissue: development, metabolism and beyond. Biochem J. 2013;453(2):167-178.doi: 10.1042/bj20130457
  35. Townsend K, Tseng YH. Brown adipose tissue: recent insights into development, metabolic function and therapeutic potential. Adipocyte. 2012;1(1):13-24. doi: 10.4161/adip.18951
  36. Shimizu I, Aprahamian T, Kikuchi R, et al. Vascular rarefaction mediates whitening of brown fat in obesity. J Clin Invest. 2014;124(5):2099-2112. doi: 10.1172/jci71643
  37. Poher AL, Altirriba J, Veyrat-Durebex C, Rohner-Jeanrenaud F. Brown adipose tissue activity as a target for the treatment of obesity/insulin resistance. Front Physiol. 2015;6:4.doi: 10.3389/aphys.2015.00004
  38. Шварц В. Воспаление жировой ткани. Часть 1. Морфологические и функциональные проявления. // Проблемы Эндокринологии. — 2009. — Т. 55. — № 4. — С. 44—49. [Shvarts V. Adipose tissue inflammation. Part 1. Morphological and functional manifestations. Problems of Endocrinology. 2009;55(4):44-49. (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl200955444-49
  39. Романцова Т.И. Эпидемия ожирения: очевидные и вероятные причины. // Ожирение и метаболизм. — 2011. — Т. 8. — № 1. — C. 5—19. [Romantsova TI. Epidemiya ozhireniya: ochevidnye i veroyatnye prichiny. Obesity and Metabolism. 2011;8(1):5-19. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2071-8713-5186
  40. Subramanian V, Ferrante AWJr. Obesity, inflammation, and macrophages. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program. 2009;63:151-159; Discussion 159-162, 259-168. doi: 10.1159/000209979
  41. Шварц В. Воспаление жировой ткани: враг или друг? // Цитокины и воспаление. — 2013. — Т. 12. — № 1—2. — С. 13—21. [Shvarts V. Inflammation of adipose tissue: foe or friend? Cytokines & Inflammation. 2013;12(1-2):13-21. (In Russ.)].
  42. Никитина В.В., Захарова Н.Б. Значение МСР-1 как предиктора сосудистых нарушений. // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2010. — Т. 6. — № 4. — C. 786—790. [Nikitina VV, Zakharova NB. Value МCP-1 as predict vascular disturbances. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2010;6(4):786-790. (In Russ.)].
  43. Margolis M, Perez OJr, Martinez M, et al. Phospholipid makeup of the breast adipose tissue is impacted by obesity and mammary cancer in the mouse: results of a pilot study. Biochimie. 2015;108:133-139. doi: 10.1016/j.biochi.2014.11.009
  44. Garcia-Martin R, Alexaki Vi, Qin N, et al. Adipocyte-specific hypoxia-inducible factor 2alpha deficiency exacerbates obesity-induced brown adipose tissue dysfunction and metabolic dysregulation. Mol Cell Biol. 2015;36(3):376-393.doi: 10.1128/mcb.00430-15
  45. Ngo DT, Farb MG, Kikuchi R, et al. Antiangiogenic actions of vascular endothelial growth factor-A165b, an inhibitory isoform of vascular endothelial frowth factor-α, in human obesity. Circulation. 2014;130(13):1072-1080.doi: 10.1161/circulationaha.113.008171
  46. Trayhurn P, Alomar SY. Oxygen deprivation and the cellular response to hypoxia in adipocytes — perspectives on white and brown adipose tissues in obesity. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:19.doi: 10.3389/fendo.2015.00019
  47. Lee KY, Gesta S, Boucher J, et al. The differential role of HIFLbeta/ARNT and the hypoxic response in adipose function, fibrosis, and inflammation. Cell Metab. 2011;14(4):491-503.doi: 10.1016/j.cmet.2011.08.006
  48. Martinez de Morentin PB, Gonzalez-Garcia I, Martins L, et al. Estradiol regulates brown adipose tissue thermogenesis VIA hypothalamic AMPK. Cell Metab. 2014;20(1):41-53.doi: 10.1016/j.cmet.2014.03.031
  49. Nadal-Casellas A, Proenza AM, Llado I, Gianotti M. Effects of ovariectomy and 17-beta estradiol replacement on rat brown adipose tissue mitochondrial function. Steroids. 2011;76(10-11):1051-1056. doi: 10.1016/j.steroids.2011.04.009
  50. Cao Q, Hersl J, La H, et al. A pilot study of FDG Pet/Ct detects a link between brown adipose tissue and breast cancer. BMC Cancer. 2014;14:126. doi: 10.1186/1471-2407-14-126
  51. Gadea E, Thivat E, Merlin C, et al. Brown adipose tissue activity in relation to weight gain during chemotherapy in breast cancer patients: a pilot study. Nutr Cancer. 2014;66(7):1092-1096.doi: 10.1080/01635581.2014.948212
  52. Master SR, Hartman JL, D’cruz CM , et al. Functional microarray analysis of mammary organogenesis reveals a developmental role in adaptive thermogenesis. Mol Endocrinol. 2002;16(6):1185-1203.doi: 10.1210/mend.16.6.0865
  53. Sanchez-Alvarez R, Martinez-Outschoorn UE, Lamb R, et al. Mitochondrial dysfunction in breast cancer cells prevents tumor growth: understanding chemoprevention with metformin. Cell Cycle. 2013;12(1):172-182. doi: 10.4161/cc.23058
  54. Jones PL, Buelto D, Tago E. Abnormal mammary adipose tissue environment of BRCA1 mutant mice show a persistent deposition of highly vascularized multilocular adipocytes. J Cancer Sci Ther. 2011;01(S2). doi: 10.4172/1948-5956.s2-004
  55. Wang F, Gao S, Chen F, et al. Mammary fat of breast cancer: gene expression profiling and functional characterization. Plos One. 2014;9(10):E109742. doi: 10.1371/journal.pone.0109742
  56. Chen Y, Cairns R, Papandreou I, et al. Oxygen consumption can regulate the growth of tumors, a new perspective on the Warburg effect. Plos One. 2009;4(9):E7033. doi: 10.1371/journal.pone.0007033
  57. Hartung JE, Ciszek BP, Nackley AG. Beta2- and beta3-adrenergic receptors drive COMT-dependent pain by increasing production of nitric oxide and cytokines. Pain. 2014;155(7):1346-1355.doi: 10.1016/j.pain.2014.04.011
  58. Tchivileva IE, Tan KS, Gambarian M, et al. Signaling pathways mediating beta3-adrenergic receptor-induced production of interleukin-6 in adipocytes. Mol Immunol. 2009;46(11-12):2256-2266.doi: 10.1016/j.molimm.2009.04.008

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Statistics

Views

Abstract - 706

PDF (Russian) - 64

Remote (Russian) - 92

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2018 Chagay N.B., Mkrtumyan A.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies