Vildagliptin: ten years in the service for type 2 diabetes mellitus patients. The journey of discovery, innovation and success in clinical practice

Cover Page

Abstract


Type 2 diabetes mellitus is a multifactorial multiorgan disease. Over the last decade, the implementation of brand-new therapeutic opportunities led to tremendous rise of research studies in the field of diabetes as well as to shift in priorities of the management of patients with type 2 diabetes from a glucocentric approach and towards holistic control of the key underlying pathophysiological processes of the disease development and progression. The use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors shows good glycemic control because of physiological glucose — dependent mechanism of action mediated with the improvement of incretin hormones effects. Moreover, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors have a wide range of pleiotropic effects owning to additional properties of incretins and inhibition of dipeptidyl peptidase enzymatic activity, which leads to beneficial impact on metabolic and pathogenetic processes of type 2 diabetes mellitus. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors are effective drugs with good safety profile as for risks related to type 2 diabetes and have no limitative disadvantages such as hypoglycemia and weight gain. This publication reviews vildagliptin, the first developed dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, with an emphasis on its use in different clinical settings of diabetes management.


Full Text

До XX века в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2) использовали производные сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуаниды (метформин); их механизм действия долго оставался неясным [1]. Открытие в 80–90-е годы особенностей деградации инкретинов и их влияния на секрецию инсулина у человека способствовало поиску препаратов, влияющих на это звено регуляции углеводного обмена. В 1998 г. был открыт первый ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) — вилдаглиптин, названный в честь Эдвина Б. Виллхауэра [2, 3], обнаружившего эту молекулу. После успешного завершения клинических исследований вилдаглиптин был впервые зарегистрирован в 2007 г. В России препарат зарегистрирован в 2008 г. Наряду с другими представителями класса иДПП-4 вилдаглиптин сыграл ключевую роль в изменении парадигмы терапии CД2 с симптоматического снижения уровня глюкозы на патофизиологический подход [4, 5].

Фармакологические свойства

Инкретины — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) — гормоны кишечника, участвующие в гомеостазе углеводов. Они вызывают инсулино- и глюкагонотропный эффект.

Основное действие этих гормонов (инкретиновый эффект) — увеличение глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками (инсулинотропный эффект) при приеме пищи. В норме вклад инкретинового эффекта в постпрандиальный подъем уровня инсулина составляет 50—70% [6, 7].

Инкретины обладают и глюкагонотропным эффектом: они снижают уровень глюкагона в постпрандиальный период (ГПП-1) и сохраняют или усиливают его секрецию при снижении концентрации глюкозы (ГИП), препятствуя развитию гипогликемий [8, 9].

Уже со стадии нарушения толерантности к глюкозе регистрируется снижение инкретинового эффекта, что может быть ранним маркером дисфункции β-клеток [10]. Основанная на инкретинах терапия показала свою эффективность в отношении улучшения функции β-клеток [11—13]: глюкозозависимое действие иДПП-4 способствует адаптации β-клеток к имеющейся инсулинорезистентности и усилению их чувствительность к глюкозе [14—17].

Прирост уровней ГПП-1 и ГИП отмечается через 10—15 мин после приема пищи [18]. В норме только ~10% активных инкретинов достигает системного кровотока, так как они быстро разрушаются локальной (~75%) и печеночной ДПП-4 (~15%).

Вилдаглиптин ковалентно связывается с активным центром ДПП-4 и дольше других препаратов блокирует ее функцию (~55 мин); комплекс вилдаглиптин/ДПП-4 медленно диссоциирует, с активным центром фермента взаимодействует новая молекула препарата. Это обеспечивает продолжительное повышение концентрации инкретинов [11], за счет чего длительно стабилизируется уровень глюкозы; помимо постпрандиальной регуляции соотношения инсулин/глюкагон, снижается ночной глюконеогенез в печени и содержание глюкозы плазмы натощак (ГПН). Благодаря оптимизации секреции глюкагона нивелируется риск развития гипогликемий.

Активность ДПП-4 при СД2 связана с оксидативным стрессом, воспалением и нарушением чувствительности к инсулину [20]. Экспрессия ДПП-4 в жировой ткани коррелирует с ИМТ, количеством висцерального жира, размером адипоцитов, воспалением и уровнем гликированного гемоглобина [21]. ДПП-4, секретируемая адипоцитами, влияет на проведение сигнала инсулина в клетках жировой и мышечной ткани [22]. Экспрессия ДПП-4 в печени коррелирует с резистентностью к инсулину [23]. Недавние исследования выявили корреляцию активности циркулирующей ДПП-4 с риском развития СД2 и атеросклероза [24, 25].

Таким образом, кроме контроля гликемии, терапия иДПП-4 может вызывать и экстрапанкреатические эффекты: способствует мобилизации липидов во время приема пищи, снижению секреции аполипопротеина B-48 в кишечнике, снижению липолиза натощак и содержания жиров в печени, а также повышению дисперсности ЛПНП и снижению воспалительного ответа при СД2.

Метаболический стресс при СД2 вызывает гиперактивацию иммунной системы, что проявляется повышением уровня маркеров острой фазы воспаления, факторов свертывания крови, провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6). Также известна связь инсулинорезистентности с переключением фенотипа макрофагов с противовоспалительного (M2) на провоспалительный (M1) [19]. Во многих исследованиях были показаны противовоспалительные эффекты сахароснижающих препаратов, однако эффекты снижения глюкозотоксичности следует отличать от влияния препаратов на компоненты иммунитета.

На поверхности иммунных клеток экспрессируются рецепторы ГПП-1 и обладающие ДПП-4 активностью CD26. иДПП-4 повышают концентрацию активного ГПП-1 и подавляют активность, сигналинг и экспрессию CD26. ГПП-1 дает противовоспалительный эффект, связанный с обратным переключением макрофагов с M1- на M2-фенотип, снижает уровни простагландина E2, ИЛ-6 и гликированного альбумина; в связи с ингибированием CD26 снижается уровень C-реактивного белка, ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6, ТПР-4, ТПР-2 и IkB киназы β [19, 26].

Функция инкретинов напрямую зависит от баланса микрофлоры в кишечнике. При СД2 снижается количество бутиратпродуцирующих бактерий, метаболиты которых — короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) — являются важными регуляторами состояния кишечника [27]. КЦЖК через рецепторы (FFAR2 и FFAR3), экспрессирующиеся на энтероцитах, поддерживают локальный иммунитет и барьерную функцию кишечника, снижают эндотоксемию и провоспалительные процессы, ассоциированные с СД2. Кроме того, КЦЖК улучшают чувствительность периферических тканей к инсулину, участвуют в регуляции метаболизма и реакций пищевого поведения [28].

КЦЖК способствуют продукции и секреции ГПП-1 и пептида Y. Активация FFAR2 адипоцитов подавляет аккумулирование жира в жировой ткани и усиливает синтез лептина [28].

Дисбаланс микрофлоры приводит к снижению экспрессии рецепторов ГПП-1 (и нейрональной NO-синтазы) в энтеральных нейронах, что ведет к изменениям афферентных сигналов блуждающего нерва. Таким образом, состояние микробиоты влияет на резистентность к ГПП-1 и имеет прямое отношение к физиологическим эффектам, реализуемым по оси кишечник-мозг [29].

Имеются данные о влиянии сахароснижающих препаратов на состояние микробиоты кишечника [30]. Было показано, что иДПП-4 (в частности, вилдаглиптин) увеличивают количество бутиратпродуцирующих бактерий. Это связывают со снижением отека в стенке кишечника, подавлением пристеночных воспалительных процессов [31] и активности ДПП-4 микроорганизмов [32, 33].

Таким образом, вилдаглиптин пролонгирует действие инкретинов, регулирует гомеостаз глюкозы глюкозозависимым способом (без гипогликемий и набора массы тела) и дополнительно влияет на метаболизм, воспаление и другие звенья патогенеза СД2 [2, 11].

Эффективность

Влияние вилдаглиптина на уровень HbA1c у человека было доказано в 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с исходным уровнем HbA1c 7,1—7,2. Были подтверждены эффекты, наблюдавшиеся в исследованиях на животных: увеличение ГПП-1 и функции β-клеток поджелудочной железы — и впервые установлено снижение уровня глюкагона во время приема пищи [2].

Стартовая терапия

Монотерапия вилдаглиптином

По данным исследования с участием 354 наивных пациентов с СД2, монотерапия вилдаглиптином в течение 24 нед способствует снижению гликемии. У принимавших вилдаглиптин в различных дозировках ΔHbA1c составила 0,4—0,8%, в группе плацебо — лишь 0,1% [34].

Вилдаглиптин подобно метформину улучшал гликемический контроль. В 52-недельном исследовании прием вилдаглиптина обеспечивал ΔHbA1c — 1% (p<0,001), а метформина — 1,4% (p<0,001). При пролонгации исследования до 104 нед результаты были аналогичными — 1,0 и 1,5% соответственно (p <0,001). Различий в динамике массы тела пациентов не было, частота гипогликемии была низкой в обеих группах (p<1%), а нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ проявлялись в 2 раза чаще при приеме метформина [35, 36].

В сводном анализе результатов монотерапии вилдаглиптином было продемонстрировано, что ΔHbA1c зависит от его исходного уровня. При исходном уровне гликированного гемоглобина 10,6% ΔHbA1c составила 2,1%; при 9,5% — 1,8%; при 8,5% — 1,2%; при 7,7% — 0,7% и при исходном уровне HbA1c 6,9% — 0,5% [37].

Комбинированная терапия вилдаглиптином с метформином

Стартовая комбинированная терапия вилдаглиптином с метформином (2 раза в сутки) изучалась в 24-недельном клиническом исследовании (n=1179, HbA1c=7,5—11%). Пациенты были рандомизированы в группы комбинированной терапии: вилдагли птин+метформин в высокой (50+1000 мг) и низкой дозе (50+500 мг), а также в группы монотерапии: метформин (1000 мг) и вилдаглиптин (50 мг). ΔHbA1c в соответствующих группах составляла 1,8, 1,6, 1,4 и 1,1% (рис. 1). В группах комбинированной терапии не отмечено эпизодов гипогликемии, повышения массы тела. Все виды терапии хорошо переносились и показывали сходную частоту НЯ [38].

 

Рис. 1. Изменение уровня HbA1c в группах с разной терапией СД2 [38].

 

Интенсификация терапии

Двухкомпонентная терапия

В мультицентровом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) к метформину ≥1500 мг/сут добавляли вилдаглиптин 50 мг/сут (n=143), вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки (n=143) или плацебо (n=130). Через 24 нед уровень HbA1c в группах пациентов, получавших вилдаглиптин, снизился соответственно на 0,7 и на 1,1%, а ГПН на 0,8 и 1,7 ммоль/л; в группе плацебо параметры гликемии не изменялись [39].

При сравнении эффектов вилдаглиптин+мет формин и глимепирид+метформин в ходе 1- и 2-летнего исследования [12, 13] была показана сходная эффективность комбинаций, однако при приеме вилдаглиптина число гипогликемий было в 14 раз меньше (глимепирид: 554 события/10 тяжелых; вилдаглиптин: 39 событий/0 тяжелых) и не отмечен набор массы тела [40, 41].

Трехкомпонентная терапия

У пациентов, получавших метформин+ПСМ, добавление вилдаглиптина улучшало гликемический контроль [42]. Через 24 нед терапии глимепи рид+метформин с добавлением вилдаглиптина (n=158) ΔHbA1c составила 1,01% (p<0,001), а в группе плацебо (n=160) — 0,25% (p<0,001). В группе вилдаглиптина целевого уровня HbA1c достигли 28,3%, в группе плацебо — 5,6% пациентов (p<0,001); частота гипогликемий была низкой и не наблюдалось значимого увеличения массы тела. Положительный эффект добавления вилдаглиптина к метформину+ПСМ связан не только с повышением глюкозозависимой секреции β-клеток, но и с нормализацией постпрандиальной секреции глюкагона α-клетками.

Комбинация с инсулином

У пациентов на инсулинотерапии вилдаглиптин улучшается гликемический контроль и позволяет снизить дозу инсулина [43]. Помимо этого, вилдаглиптин уменьшает частоту гипогликемий, что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности α-клеток к глюкозе [43, 44].

Эффективность и безопасность вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки (n=144) в сравнении с плацебо (n=152) оценивались у пациентов на терапии инсулином-НПХ (доза >30 Ед/сут в течение 4 нед) с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1c 7,5—11%). В группе вилдаглиптина ΔHbA1c составляла 0,5%, в группе плацебо — 0,2%, а у пациентов старше 65 лет — 0,7 и 0,1% соответственно. Вилдаглиптин снижал риск гипогликемий по сравнению плацебо: 113 (0 тяжелых) против 185 событий (6 тяжелых) соответственно [43].

В 12-недельном проспективном многоцентровом исследовании добавление 50 мг/сут вилдаглиптина позволило снизить среднюю суточную дозу инсулина с 36,26±18,21 до 26,87±16,49 Ед (p <0,0001) [44].

По результатам описанных исследований вилдаглиптин был зарегистрирован для применения у больных с СД2 в качестве монотерапии (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями); в комбинации с метформином (в качестве начальной медикаментозной терапии); в составе двухкомпонентной комбинированной терапии метформином, ПСМ, тиазолидиндионами или инсулином, а также в составе тройной комбинированной терапии метформином+ПСМ или метформином+инсулином.

Метаанализы и сравнительные исследования

В метаанализ эффективности инкретиновой терапии было включено 79 РКИ (n ~40 000). Исходный уровень HbA1c составлял 7,2—9,3%, а ΔHbA1c — 0,6—1,1%. Эффекты разных иДПП-4 были схожими, однако вилдаглиптин показал наиболее выраженное снижение HbA1c и ГПН (рис. 2) [45].

 

Рис. 2. Среднее изменение уровня HbA1c (A) и ГПН (B) на фоне приема иДПП-4 [45].

 

Для прогнозирования ΔHbA1c при выборе иДПП-4 на основе систематического обзора 98 РКИ (n ~24 000) была разработана номограмма. При прочих равных (HbA1c и ГПН) наибольшая ΔHbA1c ожидалась при выборе вилдаглиптина (рис. 3) [46].

 

Рис. 3. Номограмма для оценки ΔHbA1c при выборе ДПП-4. Как пользоваться: (1) выбрать ингибитор и (2) исходный уровень HbA1c, затем (3) опустить перпендикуляр на шкалу «баллы», (4) аналогично для ГПН. (5) Сумма баллов исходного HbA1c и ГПН соответствуют предполагаемому снижению уровня HbA1c при приеме выбранного ингибитора [46].

 

Эффективность терапии в основном оценивают по уровню HbA1c и ГПН. Однако средняя амплитуда колебаний глюкозы (САКГ) имеет даже большее влияние на окислительный стресс, чем гипергликемия, и связана с развитием микро- и макрососудистых осложнений [47, 48]. Это подтверждено в двух субанализах исследования DEVOTE, в котором показано, что САКГ ассоциирована с тяжелыми гипогликемиями, а также с риском смерти от любых причин [49].

В 12-недельном исследовании пациенты с СД2 (n=90, HbA1c >7,5%), получавшие метформин в дозе 2000 мг/сут, были рандомизированы в группы интенсификации терапии ситаглиптином 100 мг/сут и вилдаглиптином 50 мг 2 раза в сутки. Показатели гликемии были сходными в обеих группах, однако САКГ была меньше в группе вилдаглиптина [13]. В группе вилдаглиптина было сильнее выражено снижение уровня нитротирозина и маркеров воспаления, а многофакторный анализ продемонстрировал более тесную корреляцию этих показателей с САКГ, чем с постпрандиальной гликемией. Кроме того, повышение активного ГПП-1, ответ β-клеток (AUCинсулина /AUCглюкозы) и снижение уровня глюкагона (в прандиальный и межпрандиальный периоды) были более выраженными в группе вилдаглиптина, чем в группе ситаглиптина (рис. 4) [50].

 

Рис. 4. Динамика уровня ГПП-1 и глюкагона в течение суток [50].

 

В другом исследовании (n=73, терапия метфор мин+ПСМ) изучалось влияние добавления вилдаглиптина и саксаглиптина на САКГ. При сходной эффективности и безопасности обоих препаратов вилдаглиптин снижал САКГ больше, чем саксаглиптин. В группе вилдаглиптина ΔСАКГ=1,74±0,48 ммоль/л (p<0,001), а в группе саксаглиптина — 0,87±0,40 ммоль/л (p=0,003).

Терапия вилдаглиптином в сравнении с ситаглиптином и саксаглиптином ассоциирована с меньшей САКГ. К тому же при приеме вилдаглиптина отмечено большее снижение уровня глюкагона, а гликемия пациентов дольше находилась в заданных диапазонах [50, 51].

Поддержание уровня глюкозы в физиологическом диапазоне, согласно эффекту метаболической памяти, способствует снижению риска осложнений СД2 и, возможно, снижению дисфункции β-клеток.

В исследование VERIFY впервые оценивается влияние ранней терапии вилдаглиптином с метформином на ифункцию β-клеток. Изучается стойкость эффекта у пациентов с впервые или недавно диагностированным СД2, имеющих небольшое повышение уровня HbA1c (6,5—7,5%). Результаты исследования должны показать, обладает ли ранняя двухкомпонентная терапия длительными эффектами: увеличением времени до развития неэффективности лечения или до начала инсулинотерапии, а также влиянием на сосудистые изменения у пациентов с СД2. Результаты ожидаются в 2019 г. [52].

Безопасность. Применение в особых популяциях

Пожилые пациенты

Пожилые пациенты с СД2 имеют высокий риск микро- и макрососудистых осложнений и когнитивных нарушений, и им необходима эффективная, безопасная и удобная терапия.

В исследовании INTERVAL продемонстрированы безопасность и эффективность иДПП-4 у пациентов старше 70 лет. Скорректированное отношение шансов достижения индивидуально подобранной гликемической цели составило 3,16 (1,81—5,52; p<0,0001) в пользу вилдаглиптина, а переносимость и эффективность гликемического контроля у пожилых пациентов были аналогичны таковым у молодых.

В сводном анализе баз данных применения вилдаглиптина у пациентов старше 75 лет было продемонстрировано снижение уровня HbA1c на 0,9% при монотерапии и на 1,1% при комбинированной терапии с метформином. Среди получавших вилдаглиптин НЯ встречались реже, чем среди получавших препарат сравнения [53].

Пациенты с хронической почечной недостаточностью (ХПН)

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек вилдаглиптин показывает хороший профиль безопасности при приеме на фоне инсулинотерапии; у пожилых пациентов (≥75 лет); пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом после трансплантации; пациентов на гемодиализе [5].

В фармакокинетических исследованиях у пациентов с нарушениями функции почек была продемонстрирована сходная концентрация инсулина в плазме при увеличенной в 2 раза экспозиции вилдаглиптина в сравнении с пациентами с сохранной функцией почек [4]. Поскольку вилдаглиптин выводится через почки на 23% в неизмененном виде и на 77% в виде неактивных метаболитов и не оказывает повреждающего действия на почки при средней (30 <СКФ <50 мл/мин) и тяжелой (CКФ <30 мл/мин) ХПН, дозу вилдаглиптина можно уменьшить до 50 мг/сут, при этом сохранить эффект и в 2 раза снизить стоимость терапии.

У пациентов с СД2 со средней и тяжелой ХПН терапия вилдаглиптином (50 мг/сут) снижала уровень HbA1c на 0,57 и 0,81% соответственно. Отмечен низкий риск гипогликемий (26% в группе средней тяжести и 18% в группе тяжелой ХПН). По окончании 52 нед терапии вилдаглиптином не наблюдалось ухудшения функции почек независимо от исходной степени ХПН [5].

Прием 50 мг/сут вилдаглиптина хорошо переносился пациентами старше 75 лет (n=105) со средней или тяжелой ХПН: ΔHbA1c составила 1%, не наблюдалось повышения частоты гипогликемии, частота других НЯ не возрастала [54].

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)

Безопасность вилдаглиптина у пациентов с ХСН (I—III функционального класса по классификации NYHA) изучалась в 52-недельном двойном слепом РКИ (n=254). Было установлено, что лечение вилдаглиптином не влияет на функцию левого желудочка и не ухудшает течение ХСН. ΔHbA1c составила 0,62% [55].

Согласно сетевому метаанализу результатов 50 РКИ [56], наименьшие шансы в плане нарастания сердечной недостаточности демонстрирует вилдаглиптин (ОШ=0,71).

Общая безопасность

Сводный анализ данных 58 исследований (вилдаглиптин, n=10 331; препараты сравнения, n=8068) показал сходную частоту развития НЯ, серьезных НЯ (СНЯ), досрочного прекращения лечения и смертельных исходов в обеих группах. Эти данные подкреплены результатами исследования EDGE (n=45 868), в котором частота развития НЯ была аналогичной в группах лечения вилдаглиптином (5,3%) и препаратом сравнения (5,7%) [5].

Сердечно-сосудистая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность вилдаглиптина была подтверждена в метаанализе (40 исследований III и IV фазы, n=17 000), который включил пациентов со стажем СД2 >10 лет, пациентов старше 65 лет, с нарушениями функции почек и сердечной недостаточностью. Показано, что при лечении вилдаглиптином и препаратами сравнения были сходные риски в отношении комбинированной конечной точки и ее компонентов (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) (рис. 5) [57].

 

Рис. 5. Отношения рисков Мантеля—Хензеля комбинированной конечной точки и отдельных ее компонентов при лечении вилдаглиптином и препаратами сравнения [57].

 

Нежелательные явления со стороны кожи

В сводном анализе не выявлено повышенной частоты развития НЯ со стороны кожи при применении вилдаглиптина в сравнении с другими препаратами. Однако исследования баз данных фармаконадзора указывают на повышенную частоту буллезного пемфигоида у пожилых пациентов, получавших иДПП-4, что соответствует эпидемиологическим наблюдениям: зрелый возраст — фактор риска развития подобных поражений. При применении иДПП-4 у пациентов с СД2 рекомендован мониторинг кожных поражений [5].

Безопасность в отношении иммунной системы

CD26-рецептор (c ДПП-4 активностью) экспрессируется на Т-лимфоцитах и играет роль в иммунном ответе. Отмечена сходная частота инфекционных НЯ и СНЯ при применении вилдаглиптина и всех препаратов сравнения. Согласно всестороннему обзору, вилдаглиптин не повышает частоту назофарингита (ОШ=1,06 [0,93—1,21]), инфекций верхних дыхательных путей (ОШ=1,19 [0,98—1,45]) или инфекций мочевыводящих путей (ОШ=0,94 [0,57—1,56]) [5].

Безопасность в отношении поджелудочной железы

Метаанализ 69 исследований показал отсутствие повышенного риска панкреатита на фоне лечения вилдаглиптином по сравнению с препаратами сравнения (ОШ=0,97 [0,37—2,53]). Риск развития острого панкреатита при приеме иДПП-4 (кроме вилдаглиптина) в сравнении с плацебо был установлен в метаанализе (ОШ=1,79 [1,13—2,82]), хотя абсолютное повышение риска было невысоким (0,13%) [5].

Безопасность в отношении печени

Риск трехкратного повышения уровня АЛТ и АСТ, так и риск развития НЯ и СНЯ со стороны печени при лечении вилдаглиптином и препаратами сравнения были сходными [5].

В исследовании REDIRECT у пациентов с СД2 (HbA1c ≤7,6%) лечение вилдаглиптином приводило к снижению уровня триглицеридов в печени и снижению АЛТ. Также была отмечена сильная положительная корреляция (r=0,83; p<0,0001) между снижением уровня АЛТ и содержанием жира в печени [58].

Вилдаглиптин в реальной клинической практике (РКП)

Наиболее крупномасштабным исследованием эффектов иДПП-4 в условиях РКП (n=45 000, 27 стран) является исследование EDGE [59]. В российской части исследования (n=1650) через 12 мес наблюдения первичной конечной точки достигли 744 (81%) пациента из группы вилдаглиптина и 460 (64%) из группы сравнения. На фоне приема вилдаглиптина уровень HbA1c снижался на 1,3% (с 8,1 до 6,8%), в группе сравнения — на 0,8% (с 8,0 до 7,2%) (р<0,0001). Частота гипогликемий — 1,1 и 3,4 соответственно. Большинство гипогликемий в группе вилдаглиптина возникали при комбинированной терапии с ПСМ. На терапии вилдаглиптином большее число пациентов достигали целевого уровня HbA1c (<7%) без гипогликемий и без набора массы тела: 48,7% против 19,1% [59].

Было проведено ретроспективное сравнение результатов терапии метформином+вилдаглиптином и метформином+ПСМ. В обеих группах степень снижения HbA1c коррелировала с его исходным уровнем. Однако на фоне приема ПСМ эффективность, продемонстрированная в РКИ (ΔHbA1c =1,2%), не воспроизводилась в полной мере в РКП (ΔHbA1c 0,9%): разница между РКИ и РКП была тем больше, чем меньшим был исходный уровень HbA1c. В то же время у пациентов группы вилдаглиптина ΔHbA1c (1,2% в РКИ, 1,1% в РКП) была одинаковой при всем диапазоне колебаний исходного уровня HbA1c (рис. 6). Расхождение эффективности ПСМ в РКИ и РКП могло быть связано с низкой приверженностью пациентов к лечению и медленным титрованием дозы, возможно, из-за боязни развития гипогликемии или набора массы тела.

 

Рис. 6. Эффективность вилдаглиптина в сравнении с ПСМ при дополнении к метформину — сравнение результатов РКИ и РКП [53].

 

В исследовании GUARD оценивали эффективность, безопасность и переносимость вилдаглиптина при монотерапии или комбинации с метформином в РКП (n=19 000). Снижение уровня HbA1c имело место на всех стадиях СД2 (рис. 7) независимо от пола, возраста и степени ожирения пациентов [60].

 

Рис. 7. Средняя ΔHbA1c по данным исследования GUARD; *p<0,0001 по сравнению с исходным уровнем [60].

 

В другом исследовании (PROVIL) сравнивались эффективность и безопасность комбинации вилда глиптин+метформин и другой сахароснижающей терапии в условиях РКП. Пациенты (n=3648, длительность СД2 ~6 лет, уровень HbA1c 7,6—7,9%) были распределены в три группы терапии: 1-я — вилдаглиптин+метформин (n =603); 2-я фиксированная комбинация вилдаглиптин+метформин в одной таблетке (n=2198) и 3-я — другие ПССП (ПСМ+метформин, тиазолидиндионы+метформин, другие иДПП-4+метформин) (n=847). Через 6 мес во всех группах наблюдалось статистически значимое снижение уровня HbA1c, но при терапии вилдаглиптином эффект был более выраженным (ΔHbA1c=0,9%). У пациентов, получавших вилдаглиптин, было отмечено снижение массы тела на 1,4 и на 1,7 кг (на 0,8 кг в группе сравнения); число НЯ и гипогликемий было сравнимо во всех группах. Результаты исследования подтвердили эффективность комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в условиях РКП без увеличения числа НЯ [61].

В ретроспективном когортном исследовании с участием более 20 тыс. пациентов с СД2 было показано, что терапия вилдаглиптином в сравнении с ПСМ ассоциирована со значительно более низким риском развития ретино- и нейропатий, а также наблюдалась тенденция к снижению нефропатий и изъязвлений на фоне диабетической стопы (рис. 8) [62].

 

Рис. 8. Отношение рисков осложнений СД2 при приеме вилдаглиптина и ПСМ [62].

 

При анализе данных 52 750 пациентов с СД2 (шведские регистры назначаемых препаратов, причин смерти и пациентов) было заключено, что комбинация метформин+ПСМ ассоциирована с бо`льшим риском развития тяжелой гипогликемии, сердечно-сосудистых событий и смерти по любым причинам, чем комбинация метформин+иДПП-4 [63].

В ретроспективном аналитическом исследовании 5 европейских баз данных была оценена сердечно-сосудистая безопасность вилдаглиптина в сравнении с другими ПССП. В анализ были включены данные более 730 тыс. пациентов с СД2. Результаты показали отсутствие увеличения риска инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, инсульта, ХСН при приеме вилдаглиптина по сравнению с другими ПССП [64].

Заключение

Применение иДПП-4 (в частности, вилдаглиптина) в моно- и комбинированной терапии эффективно и безопасно в условиях РКИ и РКП на всех этапах естественного развития СД2 как у пациентов с минимальными изменениями показателей углеводного обмена, так и у пациентов с высоким уровнем HbA1c, у пожилых и у пациентов с различной сопутствующей патологией. Столь широкое применение вилдаглиптина связано в первую очередь с его физиологичным глюкозозависимым действием на углеводный обмен, что проявляется не только снижением уровня HbA1c, но и отсутствием увеличения массы тела и гипогликемий. Физиологичность эффектов вилдаглиптина обусловливает его предохраняющее действие на β-клетки поджелудочной железы и снижение риска микрососудистых осложнений СД2. Длительное связывание с ДПП-4, а также возможность 2-кратного приема обеспечивают контроль гликемии, адекватный физиологическим потребностям.

Высокая безопасность, низкий потенциал межлекарственных взаимодействий вилдаглиптина, а также глюкозозависимый комплементарный механизм действия, направленный на коррекцию патофизиологических аспектов СД2, позволяют рассматривать вилдаглиптин как ключевую и наиболее привлекательную опцию в качестве партнера во всех возможных комбинациях сахароснижающих препаратов.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи осуществлена автором на личные средства.

Конфликт интересов. Демидова Т.Ю. — лектор, участник экспертных советов, клинических исследований компаний Astra Zeneca, Novo Nordisk, Sanofi, Novartis, Boehringer Ingelheim, Takeda, Berlin Chemi.

About the authors

Tatiana Yu. Demidova

Pirogov Russian National Research Medical University; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: t.y.demidova@gmail.com
Scopus Author ID: 7003771623
ResearcherId: D-3425-2018

Russian Federation, 1, Ostrovityanova street, Moscow, 117997; 2/1, Barrikadnaya st., Moscow, 125993

MD, PhD, Professor

References

  1. Del Prato S. Ten уears of vildagliptin. Eur Endocrinol. 2017;13(2): 54-55. doi: https://doi.org/10.17925/EE.2017.13.02.54
  2. Ahrén B, Foley JE. The vildagliptin experience — 25 years since. The Initiation Of The Novartis Foley Je, Ahren B. The Vildagliptin Experience — 25 Years Since The Initiation Of The Novartis Glucagon-Like Peptide-1 Based Therapy Programme And 10 Years Since The First Vildagliptin Registration. Eur Endocrinol. 2017;13(2):56-61. doi: https://doi.org/10.17925/Ee.2017.13.02.56
  3. Виллхауэр Э. Вилдаглиптин: первый инновационный ингибитор ДПП-4. // Сахарный диабет. —2010. — Т. 13. — №3. — С. 118-120. [Wilhauer E. Vildagliptin: the first innovative DDP-4 inhibitor. Diabetes Mellitus. 2010;13(3):118-120. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5499
  4. Strain WD, Paldanius PM. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor development and post-authorisation programme for vildagliptin — clinical evidence for optimised management of chronic diseases beyond type 2 diabetes. Eur Endocrinol. 2017;13(2):62-67. doi: https://doi.org/10.1795/EE.2017.13.02.62
  5. Kozlovski P, Paldanius PM, et al. Clinical Safety and Tolerability of Vildagliptin - Insights from Randomised Trials, Observational Studies and Post-marketing Surveillance. Eur Endocrinol. 2017;13(2):68-72. doi: https://doi.org/10.17925/EE.2017.13.02.68
  6. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63(2):492-498. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-63-2-492
  7. Nauck MA. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions, and clinical implications. Am J Med. 2011;124(1 Suppl):S3-S18. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2010.11.002
  8. Ahren B, Schweizer A, Dejager S, et al. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1236-1243. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-2152
  9. Farngren J, Persson M, Schweizer A, et al. Glucagon dynamics during hypoglycaemia and food-re-challenge following treatment with vildagliptin in insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2014;16(9):812-818. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12284
  10. Michaliszyn SF, Mari A, Lee S, et al. beta-Cell function, incretin effect, and incretin hormones in obese youth along the span of glucose tolerance from normal to prediabetes to type 2 diabetes. Diabetes. 2014;63(11):3846-3855. doi: https://doi.org/10.2337/db13-1951
  11. Ahren B, Foley JE. Improved glucose regulation in type 2 diabetic patients with DPP-4 inhibitors: focus on alpha and beta cell function and lipid metabolism. Diabetologia. 2016;59(5):907-917. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-016-3899-2
  12. Bae EJ. Erratum to: DPP-4 inhibitors in diabetic complications: role of DPP-4 beyond glucose control. Arch Pharm Res. 2016;39(9):1335. doi: https://doi.org/10.1007/s12272-016-0832-7
  13. Chon S, Gautier JF. An Update on the Effect of Incretin-Based Therapies on beta-Cell Function and Mass. Diabetes Metab J. 2016;40(2):99-114. doi: https://doi.org/10.4093/dmj.2016.40.2.99
  14. Mari A, Sallas WM, He YL, et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, improves model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4888-4894. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-2460
  15. Mari A, Scherbaum WA, Nilsson PM, et al. Characterization of the influence of vildagliptin on model-assessed -cell function in patients with type 2 diabetes and mild hyperglycemia. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(1):103-109. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-1639
  16. Rosenstock J, Foley JE, Rendell M, et al. Effects of the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin on incretin hormones, islet function, and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care. 2008;31(1):30-35. doi: https://doi.org/10.2337/dc07-1616
  17. He YL, Wang Y, Bullock JM, et al. Pharmacodynamics of vildagliptin in patients with type 2 diabetes during OGTT. J Clin Pharmacol. 2007;47(5):633-641. doi: https://doi.org/10.1177/0091270006299137
  18. Drucker DJ. Enhancing Incretin Action for the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-2940. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.26.10.2929
  19. Kothari V, Galdo JA, Mathews ST. Hypoglycemic agents and potential anti-inflammatory activity. J Inflamm Res. 2016;9:27-38. doi: https://doi.org/10.2147/JIR.S86917
  20. Ottobelli Chielle E, de Souza WM, da Silva TP, et al. Adipocytokines, inflammatory and oxidative stress markers of clinical relevance altered in young overweight/obese subjects. Clin Biochem. 2016;49(7-8):548-553. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2016.01.003
  21. Sell H, Bluher M, Kloting N, et al. Adipose dipeptidyl peptidase-4 and obesity: correlation with insulin resistance and depot-specific release from adipose tissue in vivo and in vitro. Diabetes Care. 2013;36(12):4083-4090. doi: https://doi.org/10.2337/dc13-0496
  22. Lamers D, Famulla S, Wronkowitz N, et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a novel adipokine potentially linking obesity to the metabolic syndrome. Diabetes. 2011;60(7):1917-1925. doi: https://doi.org/10.2337/db10-1707
  23. Zhong J, Maiseyeu A, Davis SN, Rajagopalan S. DPP4 in cardiometabolic disease: recent insights from the laboratory and clinical trials of DPP4 inhibition. Circ Res. 2015;116(8):1491-1504. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.305665
  24. Ahmed RH, Huri HZ, Muniandy S, et al. Altered circulating concentrations of active glucagon-like peptide (GLP-1) and dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) in obese subjects and their association with insulin resistance. Clin Biochem. 2017;50(13-14):746-749. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2017.03.008
  25. Barbieri M, Rizzo MR, Marfella R, et al. Decreased carotid atherosclerotic process by control of daily acute glucose fluctuations in diabetic patients treated by DPP-IV inhibitors. Atherosclerosis. 2013;227(2):349-354. doi: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.12.018
  26. Hatwal A. Inflammation and incretins. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(Suppl 2):S239-S241. doi:https://doi.org/10.4103/2230-8210.104049 27
  27. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013;498(7452):99-103. doi: https://doi.org/10.1038/nature12198
  28. Tilg H, Moschen AR. Microbiota and diabetes: an evolving relationship. Gut. 2014;63(9):1513-1521. doi: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-306928
  29. Grasset E, Puel A, Charpentier J, et al. A Specific Gut Microbiota Dysbiosis of Type 2 Diabetic Mice Induces GLP-1 Resistance through an Enteric NO-Dependent and Gut-Brain Axis Mechanism. Cell Metab. 2017;25(5):1075-1090 e1075. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.04.013
  30. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015;528(7581):262-266. doi: https://doi.org/10.1038/nature15766
  31. Lv Y, Zhao X, Guo W, et al. The Relationship between Frequently Used Glucose-Lowering Agents and Gut Microbiota in Type 2 Diabetes Mellitus. J Diabetes Res. 2018;2018:1890978. doi: https://doi.org/10.1155/2018/1890978
  32. Zhang Q, Xiao X, Li M, et al. Vildagliptin increases butyrate-producing bacteria in the gut of diabetic rats. PLoS One. 2017;12(10):e0184735. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0184735
  33. Olivares M, Neyrinck AM, Potgens SA, et al. The DPP-4 inhibitor vildagliptin impacts the gut microbiota and prevents disruption of intestinal homeostasis induced by a Western diet in mice. Diabetologia. 2018;61(8):1838-1848. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4647-6
  34. Finan B, Muller TD, Clemmensen C, et al. Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases. Trends Mol Med. 2016;22(5):359-376. doi: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2016.03.005
  35. Schweizer A, Couturier A, Foley JE, Dejager S. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA1c over 1 year in drug-naive patients with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2007;24(9):955-961. doi: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2007.02191.x
  36. Goke B, Hershon K, Kerr D, et al. Efficacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-naive patients with type 2 diabetes: comparison with metformin. Horm Metab Res. 2008;40(12):892-895. doi: https://doi.org/10.1055/s-0028-1082334
  37. Evans M, Schweizer A, Foley JE. An approach to reporting pooled HbA1c reductions to maximize the accuracy of between — drug comparisons: HbA1c reductions with vildagliptin monotherapy. Diabetes. 2015;(64):suppl. 1:A332.
  38. Bosi E, Dotta F, Jia Y, Goodman M. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2009;11(5):506-515. doi: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2009.01040.x
  39. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care. 2007;30(4):890-895. doi: https://doi.org/10.2337/dc06-1732
  40. Matthews DR, Dejager S, Ahren B, et al. Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study. Diabetes Obes Metab. 2010;12(9):780-789. doi: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2010.01233.x
  41. Ferrannini E, Fonseca V, Zinman B, et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009;11(2):157-166. doi: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2008.00994.x
  42. Lukashevich V, Del Prato S, Araga M, Kothny W. Efficacy and safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with dual combination of metformin and sulphonylurea. Diabetes Obes Metab. 2014;16(5):403-409. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12229
  43. Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D, et al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetologia. 2007;50(6):1148-1155. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-007-0633-0
  44. Ved P, Shah S. Evaluation of vildagliptin and fixed dose combination of vildagliptin and metformin on glycemic control and insulin dose over 3 months in patients with type 2 diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16 Suppl 1:S110-S113. doi: https://doi.org/10.4103/2230-8210.94258
  45. Aroda VR, Henry RR, Han J, et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: metaanalysis and systematic review. Clin Ther. 2012;34(6):1247-1258:e1222. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2012.04.013
  46. Esposito K, Chiodini P, Maiorino MI, et al. A nomogram to estimate the HbA1c response to different DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis of 98 trials with 24 163 patients. BMJ Open. 2015;5(2):e005892. doi: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-005892
  47. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients: Variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.26.3.881
  48. Monnier L, Mas E, Ginet C, et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA. 2006;295(14):1681-1687. doi: https://doi.org/10.1001/jama.295.14.1681
  49. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(8):723-732. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1615692
  50. Rizzo MR, Barbieri M, Marfella R, Paolisso G. Reduction of oxidative stress and inflammation by blunting daily acute glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes: role of dipeptidyl peptidase-IV inhibition. Diabetes Care. 2012;35(10):2076-2082. doi: https://doi.org/10.2337/dc12-0199
  51. Xiaoyan C, Jing W, Xiaochun H, et al. Effects of vildagliptin versus saxagliptin on daily acute glucose fluctuations in Chinese patients with T2DM inadequately controlled with a combination of metformin and sulfonylurea. Curr Med Res Opin. 2016;32(6):1131-1136. doi: https://doi.org/10.1185/03007995.2016.1162773
  52. Clinicaltrials.gov [Internet]. VERIFY: A study to compare combination regimen with vildagliptin & metformin versus metformin in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus [cited 2018 Apr 10]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01528254?term= vildagliptin+VERIFY&rank=1
  53. Ahren B, Mathieu C, Bader G, et al. Efficacy of vildagliptin versus sulfonylureas as add-on therapy to metformin: comparison of results from randomised controlled and observational studies. Diabetologia. 2014;57(7):1304-1307. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-014-3222-z
  54. Schweizer A, Dejager S. Experience with vildagliptin in patients >/=75 years with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment. Diabetes Ther. 2013;4(2):257-267. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-013-0027-x
  55. McMurray JJV, Ponikowski P, Bolli GB, et al. Effects of Vildagliptin on Ventricular Function in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure: A Randomized Placebo-Controlled Trial. JACC Heart Fail. 2018;6(1):8-17. doi: https://doi.org/10.1016/j.jchf.2017.08.004
  56. Guo WQ, Li L, Su Q, et al. Effect of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors on Heart Failure: A Network Metaanalysis. Value Health. 2017;20(10):1427-1430. doi: https://doi.org/10.1016/j.jval.2017.04.010
  57. McInnes G, Evans M, Del Prato S, et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a metaanalysis of 17 000 patients. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):1085-1092. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12548
  58. Macauley M, Hollingsworth KG, Smith FE, et al. Effect of vildagli ptin on hepatic steatosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1578-1585. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-3794
  59. Mathieu C, Barnett AH, Brath H, et al. Effectiveness and tolerability of second-line therapy with vildagliptin vs. other oral agents in type 2 diabetes: a real-life worldwide observational study (EDGE). Int J Clin Pract. 2013;67(10):947-956. doi: https://doi.org/10.1111/ijcp.12252
  60. Rosales R, Abou Jaoude E, Al-Arouj M, et al. Clinical effectiveness and safety of vildagliptin in >19 000 patients with type 2 diabetes: the GUARD study. Diabetes Obes Metab. 2015;17(6):603-607. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12436
  61. Bluher M, Kurz I, Dannenmaier S, Dworak M. Efficacy and safety of vildagliptin in clinical practice-results of the PROVIL-study. World J Diabetes. 2012;3(9):161-169. doi: https://doi.org/10.4239/wjd.v3.i9.161
  62. Kolaczynski WM, Hankins M, Ong SH, et al. Microvascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Treated with Vildagliptin vs. Sulfonylurea: A Retrospective Study Using German Electronic Medical Records. Diabetes Ther. 2016;7(3):483-496. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-016-0177-8
  63. Eriksson JW, Bodegard J, Nathanson D, et al. Sulphonylurea compared to DPP-4 inhibitors in combination with metformin carries increased risk of severe hypoglycemia, cardiovascular events, and all-cause mortality. Diabetes Res Clin Pract. 2016;117:39-47. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.04.055
  64. Williams R, de Vries F, Kothny W, et al. Cardiovascular safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes: A European multi-database, non-interventional post-authorization safety study. Diabetes Obes Metab. 2017;19(10):1473-1478. doi: https://doi.org/10.1111/dom.12951

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Fig. 1. Changes in the level of HbA1c in groups with different therapy of T2DM [38].

View (172KB) Indexing metadata
2.
Fig. 2. The average change in the level of HbA1c (A) and GPN (B) in patients receiving IDPP-4 [45].

View (161KB) Indexing metadata
3.
Fig. 3. Nomogram for assessing ΔHbA1c when choosing DPP-4. How to use: (1) select the inhibitor and (2) the initial level of HbA1c, then (3) lower the perpendicular on the “points” scale, (4) similarly for the FPG. (5) The total scores of the initial HbA1c and HFN correspond to the expected decrease in the level of HbA1c when taking the selected inhibitor [46].

View (244KB) Indexing metadata
4.
Fig. 4. Dynamics of the level of GLP-1 and glucagon during the day [50].

View (364KB) Indexing metadata
5.
Fig. 5. The risk relationship of the Mantel-Henzel combination endpoint and its individual components in the treatment with vildagliptin and comparator drugs [57].

View (86KB) Indexing metadata
6.
Fig. 6. The effectiveness of vildagliptin in comparison with PSM with the addition of metformin - the comparison of the results of RCT and RCP [53].

View (174KB) Indexing metadata
7.
Fig. 7. Average ΔHbA1c according to the GUARD study; * p <0.0001 compared with baseline [60].

View (161KB) Indexing metadata
8.
Fig. 8. The risk ratio of complications of type 2 diabetes when taking vildagliptin and PSM [62].

View (96KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 901

PDF (Russian) - 53

Remote (Russian) - 250

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2018 Demidova T.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies