Диабетон MB в лечении сахарного диабета 2-го типа

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) признан неинфекционной эпидемией современности. Поданным ВОЗ, в 2007 г. в мире насчитывалось около 246 млн больных СД, эксперты прогнозируют, что к 2025 г. их будет около 380 млн, из которых более 90% составят больные СД2 [23]. Возраст больных на момент дебюта СД2 постепенно уменьшается, отмечается тревожное повышение риска развития этого заболевания у молодых людей, подростков и детей [1]. Изучение патофизиологических основ развития СД2 дало возможность представления будущих масштабов его распространенности и их причин.

В 90-х годах прошлого столетия эксперты ВОЗ предложили использовать новый термин — "предиабет", который объединяет 2 вида нарушений: нарушенную гликемию натощак (НГН) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). В целом НТГ встречается в 2 раза чаще, чем НГН. По данным австралийского ученого Р. Zimmet, распространенность НТГ в популяции взрослого населения западных стран составляет от 10 до 25%. Отмечается интересная закономерность: частота НТГ, как среди мужчин, так и среди женщин, прогрессирующе увеличивается с возрастом, но в целом выше среди женщин старшей возрастной группы. НГН чаще встречается у мужчин среднего возраста. Согласно данным Международной федерации диабета, во всем мире 314 млн человек имеют "предиабет", и, по прогнозам, через 15 лет их число увеличится в 1,5 раза и составит около 500 млн [2].

Установлено, что частота развития СД у пациентов с НТГ и НГН примерно одинаковая. Поскольку НТГ более распространено в популяциях, чем НГН, то именно с этим состоянием связано большее число новых случаев СД. По данным эпидемиологических исследований, в группе пациентов с НТГ развитие СД2 зависит от возраста, расовой принадлежности, степени ожирения и в среднем составляет 5% в год (от 3,6 до 8,7%). При 5-летнем наблюдении эта цифра увеличивается до 35— 40%, а при сочетании НТГ и НГН — до 65% [3]. Как показали эпидемиологические исследования, НТГ является независимым фактором риска преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Частота развития ишемической болезни сердца у пациентов с НТГ в 2 раза выше, а смертность от ССЗ в 1,5 раза выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена [9, 10, 20]. Таким образом, именно за счет увеличения прогрессии предиабета в СД2 будет возрастать количество пациентов как с СД2, так и с ССЗ.

Частота развития сердечно-сосудистой патологии у лиц с СД2 в 4 раза выше по сравнению с лицами без СД. Основной причиной инвалидизации и смертности больных СД2 являются макрососуди- стые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность) [4]. Эпидемиологические исследования показали, что в дебюте СД2 около 50% больных уже имеют макро- и микросо- судистые осложнения. Возможно, это результат того, что метаболические нарушения возникают гораздо раньше первых клинических проявлений СД и к моменту постановки диагноза приводят к необратимым сосудистым изменениям. Проспективное исследование UKPDS [27] показало, что к моменту клинической манифестации СД всего 50— 60% от всего количества р-клеток поджелудочной железы продолжают нормально вырабатывать инсулин. Дальнейшее наблюдение за пациентами, включенными в UK.PDS, подтвердило, что, несмотря на применение сахароснижающей терапии, заболевание прогрессирует. При этом за 5—7 лет до его клинического проявления активно функционируют до 75% р-клеток поджелудочной железы. Именно этот период представляется наиболее значимым для предотвращения дальнейшей потери инсулинсекреторной способности р-клеток. Ведущим моментом патогенеза диабетических сосудистых осложнений и прогрессирующего снижения функции р-клеток является развитие окислительного стресса. Повышение продукции свободных радикалов и ослабление антиоксидантной защиты стимулируют окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с СД2, запуская процесс атеросклероза. Кроме этого, окислительный стресс и повышенное накопление продуктов гликирования приводят к развитию дисфункции эндотелия, тем самым быстро приводя к микро- циркуляторным повреждениям. Очевидно, нарушения в метаболических процессах, ведущие к развитию СД и ССЗ, возникают за 10—12 лет до манифестации самого диабета [26].

Введение понятия "метаболический синдром" является одним из важных факторов, определяющих перспективу профилактических действий в отношении пациентов с высоким риском СД2 и ССЗ. Согласно современным взглядам, метаболический синдром представляет собой сочетание абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии (гипертриглицеридемия, увеличение атерогенных ЛПНП и низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности), инсули- норезистентности, гиперинсулинемии, нарушений

Гипергликемия

I

Аутоокисление глюкозы

I

Образование конечных продуктов поздней стадии гликирования I

Окисление ЛПНП t

Окислительный стресс

Адгезия лейкоцитов | Образование пенистых клеток t

I

Атеросклероз

I

N0 4- Простагландин F 4- Тромбоксан А 4-

I

Дисфункция эндотелия

I

Сорбитоловый путь

I

Антиоксидантная защита 4-

Активация тромбообразования

Сосудистые осложнения

системы гемостаза и углеводного обмена (предиабет или СД). Клиническая значимость этих нарушений заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие СД2 и атеросклеротических сосудистых заболеваний. Так, по современным данным, риск развития СД2 у пациентов с метаболическим синдромом в 5—9 раз выше, риск инсульта и коронарной болезни сердца в 3 раза выше, чем при его отсутствии [11]. Таким образом, помимо гипергликемии, артериальной гипертензии и ассоциированных классических сосудистых факторов риска, гиперкоагуляция, окислительный стресс и нарушение функции эндотелия являются ведущими причинами развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД (рис. 1).

Поэтому, учитывая темпы роста скрытых нарушений углеводного обмена — НТГ и НГН с ускоренной конверсией в СД2, сочетающегося с ожирением, прогрессирующим атеросклерозом и артериальной гипертонией, вопрос о своевременной диагностике и терапии этих состояний становится весьма актуальным. Необходимо помнить, что начинать лечение СД2 следует на возможно более ранних стадиях, чтобы предотвратить дальнейшее снижение инсулинсекреторной способности 0- клеток и развитие тяжелых ССЗ [28].

Производные сульфонилмочевины используются для лечения СД2 уже более 50 лет. В последние годы созданы новые высокоэффективные препараты, обладающие уникальными свойствами. Одним из них является диабетон МВ, производимый фармацевтической группой "Servier". Этот препарат имеет в качестве действующего начала гликлазид. Уникальная фармакологическая форма диабетона МВ обеспечивает постепенное высвобождение лекарственной субстанции в течение суток при однократном приеме перед завтраком.

Инновационная форма диабетона МВ была создана, чтобы обеспечить высвобождение активного действующего вещества в соответствии с колебаниями уровня гликемии у больных СД2 в течение суток. Активное вещество диабетона МВ — глик- лазид — помещено в гидрофильный матрикс, состоящий из волокон гипромелозы. При взаимодействии с желудочно-кишечным соком гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению препарата. Для диабетона МВ характерна уравновешенная фармакокинетика. Максимальная концентрация отмечается в дневное время с постепенным снижением ночью. Биодоступность препарата составляет 96,7%. Период полувыведения 17 ч. Диабетон МВ метаболизируется в печени путем гидроксилирования с образованием 7 неактивных метаболитов. Выводится через почки и желудочно-кишечный тракт.

При оценке препаратов — производных сульфонилмочевины побочными явлениями считаются гипогликемия и прибавка массы тела. Риск гипогликемии при лечении диабетоном МВ минимален и составляет менее 5%. В многочисленных клинических исследованиях эти состояния были расценены как гипогликемии по симптомам. Истинные гипогликемии, подтвержденные лабораторно, встречались еще реже. Дополнительное, но весьма важное преимущество диабетона МВ, — его нейтральность в отношении массы тела пациентов. При 2-летней терапии диабетоном МВ не отмечено значимого увеличения массы тела у больных как с ожирением, так и с нормальной исходной массой тела [11, 30, 24].

Однократный прием всей дозы диабетона МВ утром обеспечивает устойчивый сахароснижающий эффект в течение суток. Одним из уникальных свойств препарата является его доказанная способность восстанавливать ранний пик секреции инсулина у больных с впервые выявленным СД2. В отличие от глибенкламида при введении диабетона МВ фиксируется восстановление этого пика на 10-й минуте. Наблюдаемый эффект зависит от уровня глюкозы в крови, т. е. уровень секреции инсулина, обусловленный приемом препарата, регулируется гликемией [16].

В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что диабетон МВ не только восстанавливает первую фазу секреции инсулина, но и улучшает прандиальный контроль гликемии и уменьшает постпрандиальное повышение уровня инсулина. Причем высвобождение препарата происходит не в связи с приемом пищи, а в соответствии с уровнем гликемии, чем обеспечивается более физиологичная секреция инсулина в дневное время [8, 13].

Установлено, что производные сульфонилмочевины по-разному связываются с рецепторами АТФ-зависимых калиевых каналов в зависимости от наличия или отсутствия в их химической структуре сульфамидных и бензамидных групп. По этой причине глибенкламид и меглитинид связываются с калиевыми каналами как 0-клетки, так и кардиомиоцита, а диабетон МВ селективно взаимодействует только с рецептором 0-клетки. На основании полученных сравнительных данных был сделан важный вывод, что диабетон МВ обладает высокой селективностью к рецепторам сульфонилмочевины Р-клеток, что определяет его действие только на уровне АТФ-зависимых калиевых каналов поджелудочной железы [19].

Диабетон МВ, избирательно взаимодействуя с рецепторами р-клеток поджелудочной железы, образует обратимую связь в отличие от практически необратимой связи глибенкламида и глимепирида. При низкой обратимости связи производных сульфонилмочевины с рецептором имеется пролонгированная секретогенная активность, которая может определять высокий риск развития гипогликемии, увеличение массы тела пациента, истощение и гибель р-клеток. Обратимость связывания диабетона МВ с рецептором, образование неактивных метаболитов препарата и быстрое их выведение определяют его оптимальную переносимость и безопасность при лечении пациентов с СД2.

Главным преимуществом диабетона МВ являются плейотропные эффекты, не зависящие от уровня гликемии. Поскольку в развитии СД2 важную роль играет не только нарушение секреции инсулина, но и развитие периферической инсулино- резистентности, т. е. сниженной чувствительности к инсулину инсулинзависимых тканей, то особое значение приобретает способность диабетона МВ обеспечивать улучшение чувствительности тканей к инсулину. Этот эффект наиболее выражен в мышечной ткани и печени — основных мишенях развивающейся инсулинрезистентности. Результаты проведенных исследований показали, что у пациентов с СД2 диабетон МВ повышает активность гликогенсинтетазы в скелетной мускулатуре и одновременно улучшает инсулинопосредованную утилизацию глюкозы [17]. Эти эффекты являются прямыми, не зависят от снижения глюкозотоксич- ности на фоне терапии, поскольку активность гликогенсинтетазы повышается, несмотря на неизмененную киназную активность рецепторов инсулина [22]. Диабетон МВ также подавляет выработку глюкозы в печени при гипергликемии независимо от концентрации инсулина в портальной вене [7].

Помимо эффективного контроля уровня гликемии и отличной переносимости, диабетон МВ благодаря наличию дополнительных свойств препятствует ключевым этапам патогенеза сосудистых ос-

Доказанные эффекты диабетона МВ

Эффект                                  Клиническое проявление

Влияние на окисли- Повышение антиоксидантной активности тельный стресс Уменьшение выраженности окисления ЛПНП

Повышение окислительного статуса плазмы крови

Увеличение выживаемости р-клеток поджелудочной железы

Уменьшение проатерогенных факторов Влияние на тромбо- Снижение гиперкоагуляции образование         Снижение гиперактивности тромбоцитов

Влияние на дис-          Снижение адгезивных свойств моноци-

функцию эндотелия тов, нейтрофилов и лейкоцитов

Сохранение функции эндотелия

Влияние на ретино- Уменьшение прогрессирования ретинопа- патию   тии

глюкозы             глюкозы           ГЛЮКОЗЫ+ ГЛЮКОЗЫ+

глибенкламид

диабетон МВ

ложнений (см. таблицу). В сочетании с длительным контролем уровня гликемии эти свойства дают возможность лучшей защиты сосудов и р-клеток поджелудочной железы, обеспечиваемой диабетоном МВ, по сравнению с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Суть этих уникальных преимуществ заключается в способности диабетона МВ уменьшать выраженность окислительного стресса и тем самым сдерживать прогрессирование как СД, так и ССЗ.

Исследования влияния окислительного стресса на р-клетки выявили, что последние наиболее чувствительны к его вредному воздействию по сравнению с другими тканями из-за относительно низкого уровня экспрессии антиоксидантных белков р- клетки. Кроме того, окислительный стресс приводит к повышению уровня апоптоза р-клеток и, следовательно, вносит свой вклад в прогрессирующее нарушение инсулинсекреторной функции у больных СД (рис. 2) [18]. Проведенные исследования показали, что диабетон МВ оказывает значимое защитное действие на поврежденные клетки поджелудочной железы в отличие от других производных сульфонилмочевины за счет уменьшения выраженности окислительного стресса [19].

Одной из основных причин ускоренного развития атеросклероза при СД2 является перекисное окисление липидов вследствие повышенной продукции свободных радикалов и снижение антиоксидантной активности.

В отличие от других препаратов сульфонилмочевины диабетон МВ обладает способностью повышать устойчивость липидов к перекисному окислению. Результаты экспериментов, проводившихся in vitro под руководством проф. O’Brien, продемонстрировали уникальные антиоксидантные свойства диабетона МВ, нехарактерные для других препаратов сульфонилмочевины [21]. Сравнение активности каждого препарата проводилось путем определения устойчивости ЛПНП к окислению (рис. 3).

На приведенном графике наглядно продемонстрировано, как диабетон МВ в терапевтической концентрации значительно повышает время задержки окисления ЛПНП (время задержки между

По оси ординат — время задержки окисления ЛПНП.

воздействием меди и началом окисления). Этот эффект не наблюдается при приеме других исследуемых препаратов сульфонилмочевины (глибенкла- мид, глимепирид, глипизид, толбутамид).

Повышение устойчивости к окислению ЛПНП является чрезвычайно важным свойством диабетона МВ, так как окисленные ЛПНП способствуют развитию атеросклероза посредством нескольких механизмов, включающих формирование пенистых клеток в результате нарушения регуляции фагоцитоза в макрофагах; повышение адгезии к эндотелию сосудов вследствие увеличения экспрессии клетками адгезивных молекул и стимуляции синтеза проатерогенных факторов, таких как факторы роста и цитокины. Клинические исследования показали, что диабетон МВ дает антиатероген- ный эффект за счет ингибирования двух ключевых процессов развития атеромы — перекисного окисления липидов и адгезии моноцитов к эндотелию [25].

Окислительный стресс, гипергликемия и накопление конечных продуктов метаболизма глюкозы у пациентов с СД также приводят к развитию дисфункции эндотелия и ускорению процессов атеросклероза. Клинически это проявляется в быстром развитии и прогрессировании диабетической ретинопатии, нефропатии и нейропатии. Диабетон МВ благодаря своей способности уменьшать выраженность и проявления окислительного стресса оказывает защитное действие в отношении эндотелия всех сосудов, снижает выраженность микроальбуминурии, замедляет прогрессирование ретинопатии [12].

Гиперкоагуляция с одновременным повышением активации тромбоцитов и нарушением структуры и лизиса фибрина — типичные нарушения гемостаза, характерные для пациентов с СД. Повышенный уровень фибриногена, фактора VII и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) являются основными маркерами этого патологического процесса. Клиническая значимость развития повышенной вязкости крови и склонности к тромбооб- разованию у пациентов с СД2 проявляется в ускоренном развитии микро- и макрососудистых осложнений, а также в повышении частоты заболеваемости и смертности от ССЗ [6].

Диабетон МВ обладает уникальными свойствами, препятствующими образованию тромбов у пациентов с СД2. В исследованиях было показано, что диабетон МВ препятствует процессу тромбооб- разования у больных СД2 за счет снижения агрегации тромбоцитов, влияния на структуру фибриновой сети и повышения активности тканевого активатора плазминогена независимо от уровня контроля гликемии [14, 15].

Таким образом, диабетон МВ является препаратом 1 -го выбора как для лечения пациентов с впервые выявленным СД2, так и для больных с уже имеющимися сосудистыми осложнениями и пожилых пациентов с СД2, поскольку обеспечивает оптимальный метаболический контроль, восстанавливает физиологические механизмы секреции инсулина; в связи со своей высокой селективностью не оказывает отрицательного влияния на состояние миокарда, удобен в применении и безопасен в отношении риска развития гипогликемических состояний. Кроме того, диабетон МВ дает уникальные плейотропные эффекты, не зависящие от уровня гликемии, такие как снижение выраженности окислительного стресса, защита р-клеток поджелудочной железы и сосудов, эффективное анти- атеросклеротическое действие. Благодаря этим эффектам препарат способен улучшать прогноз у пациентов с СД2. Именно поэтому диабетон МВ был выбран для самого крупного многофакторного исследования, когда-либо проводившегося в диабе- тологии, — ADVANCE, окончательные результаты которого будут представлены в 2008 г. Следует особо отметить, что исследование ADVANCE было инициировано независимой международной организацией, включающей в себя экспертов как в области диабета, так и в области сосудистой патологии.